,68 (S3, -CHj тетразола), 3,68 ( S2, 2-CHj), 3,76 ( S2, -CHj COMH-), 4,38 ( cj, 2, 3-СНг S-, 3 13 Гц), 5,10 (о11,СбН Гц), 5,70 ( с|,1, Су-Н, 3 -5 Щ, ; 9 Гц), 6,92 ((3 2, тиофенъвые 3-й 4-Н), 7,37 ( tl, тиофеновый 5-Н), и 9,10 (d. 1. -CHj CONH-), Гц). Пример 20. Получение 3-(1-мети11-1Н-тетраз6л-5-ил )-тиометил.-7- 2-(2-тиенил)-аиетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,1,2-трихлорэтане. 2,0 (5 ммопь) (2-гиенип)-ацетамидо}-чхефалоспорановой кислоты и 1,2 г (10 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиола добавляют к 25 мп 1,1,2трихлорэтана и нагревают при 1ОО 101 С. За ходом реакции следят тонкослойной хроматографией; через 4 ч при этой температуре при перемешивании тон кослойная хроматография не показала на личия исходной цефалоспорановой кислоты. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры при перемеши вании, вносят затравку и продолжают перемешивать в течение ночи. После этого продукт кристаппизуется, растворитель отгоняют и добавляют 25 мл 1,2-дихлор этана. Растворитель снова отделяют филь |рованием, продукт промывают и сушат в i вакууме. Получают 0,98 г (выход 43,4%) 3 1 -мети п-1 Н-тетразо Л-5-И п)-тиометип} -7- 2-(2-тиенил)-aцeтaмидoJ-3-цефем- -4-карбоновой кислоты с т. пл. 158 С (разл.). Пример 21. Получение 3-С(1-метил-1Н-тетразог 5-ип )-тиомети1 -7- 2-(2-тиенил)-ацетамидо -З-цефем-4карбоновой кислоты в: а метилэтилкетоне и в 1,1,2-трихлорэтане. а) 2,0 г (5 ммоль) (2-тиенил )-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты и 1,2 г (10 ммоль) 1-метил-1Н-тетразоп-5-тиопа добавляют к 25 мл метилэтипкетона и нагревают с обратной перегонкой в течение 48 ч. Тонкослойная хроматография показала, что остались только следы исходной цефалоспорановой кислоты. Реакционную смесь промывают 2,5 г бикарбоната натрия и 50 мл воды. Водный слой обрабатывают 21 г активи рованного угля и добавляют 5О мл этилацетата. рН раствора снижают до 1,6 добавлением 4 мл метипсупьфокислоты в ЗО мл воды. Этитюцетатный слой сушат сульфатом натрия и выпаривают до масла на роторном испарителе. Продукт, кристаллизуют добавлением по каплям 50 мп эфира. Продукт отделяют фильтрованием, промывают и сушат в вакууме..Получают 0,94 г (выход 41,6%) продукта. ЯМР-спектр идентичен спектру продукта из примера 5. О ) Реакцию повторяют с теми исходными веществами, что в части а), но в качестве растворителя применяют: 50мл 1,1,2-трихпорэтана. Реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 16 ч. В конце этого периода тонкослойная хроматография показала отсутствие исходной цефалоспорановой кислоты. Продукт выделяют как в части а), получают 0,47 г продукта (выход 20,8%), ЯМР-спектр идентичен продукту из примера 5. Пример 22. Получение 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил )-тиометил -7-(2-. -фенилацетамидо)-7-метокси-3-цефем-4карбрновой кислоты в 1,2-дихлорэтане. 210 мг (0,5 ммоль) 7-(2-ч})енилацетамидо )-7-метоксицефалоспорановой кислоты, 87 мл (0,75 ммоль) 1-метил-1Н-тетразрл-5-тиола и 15 мл 1,2-дихлорэтана совместо нагревают с обратной перегонкой в течение 6 ч в атмосфере азота. К этому времени тонкослойная хроматография показала только следы исходной цефалоспорановой кислоты. Добавляют еще 29 мг (0,25 ммоль) 1-метил1791 -IH-тетраэоп-5-тиопа и реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой еше в течение 3 ч. Тонкослойная хроматография не показала заметных измене- НИИ. Затем реакционную смесь четыре раза промывают насыщенным раствором & i4сарбоната натрия; затем бикарбонатный спой три раза промывают этипапетатом, добавляют небольшое количество свежего этилацетата, охлаждают до и доводят рН до 2,2 с помощью 2О%-ной HCt. Слои разделяют, водный спой промывают этилацетатом. Ацетатные спои соединяют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия,-сушат над супь фатом магния, фильтруют и выпаривают. Получают светпозеленый пенистый остаток в количестве 199 мг (выход 83,6%) Идентичность продукта подтверждают тонкоспойной хроматографией и ЯМР-спектром. J1MP (СДСЕь +1 д ацетон-а б): сУ 3,45 (S3-OCHi), 3,55 ( S2.2-CH2). 3,75 (S2, CH5LCO-), 3,9 (S3, CH тетразопа ), 4,4 ( 52,3-СН S-) 5,15 ( S1, Сб-Н), 7,35 (55), 8,0 (S1, -CH2.CONH-) и 11,2 ( S1, Гц, -СООН). Пример 23. Получение 3-(2-бензотиазопиптиометип )-7-12-(2-тиени л )-ацетамидо -3 -цефем-4 -карбоновой киспоты в 1,2-дихлорэтане. 1,0 г (2,5 ммоль) (2-тиенип)-ацетамидо -цефапеспорановой кислоты и 0,625 г (3,75 ммопь) 2-меркаптобензотиазола загружают в колбу, воздух на которой вытесняют азотом, добавпяют 25 МП 1,2-дихлорэтана и реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 24 ч при перемещиваНИИ. Реакционную смесь охлаждают и фипьтруют. Попучают 1,1 г (выход 88%) продукта грязно-белого цвета с т. пп. 190,5-191 С (разп.). Его сущат в течение ночи при в вакууме, анализируют. Идентичность продукта подтверждают ЯМР, УФ, м сс-спектроскопией, ИК-спектрами и элементным анализом ЯМР (ДМ Ь 3,74 (S 2. 2-СН2), 3,80 (52, Н-),4,58 сь2. 3-СН Гц), 5,14 (и 1, в-Н, J ч5 Гц), 5,73 ( О, 1, С7-Н,3 Cg-H, J ч5 Гц), 5,73 ( q, 1, С; 5 Гц, 1 : 8 Гц), 6,96, 7,43 и 7,96 (каждый тп фенипьные и тиенильные кольца ), 9,1О (d 1, -CHiCONH, Гц). Пример 24. Получение 3-t(5- -метилацетамидо-1,3,4-тиадиазот1-2-ип )-тиометипЗ-7- 2-(2-тиенип) ацетами о)-3-цефем-4- карбоновой киспоты в 1,2-дихлорэтане. 2,О г (5 ммопь) 7 (2-тиенип)ацетамидо -цефапоспорановой киспоты и 1,42 г (7,5 ммопь) (5-Н-метилаиетамиде )-,3,4-тиадиазоп-2-тиола добавляют к 5О МП дихпорэтана и реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в течение Ю ч. Затем реакшюнкую смесь охлаждают, фильтруют, промывают 1,2-дихлорэтаном и сушат в вакууме. Попучают 2,06 г (78,3%) продукта с т. пп, 1781 9°С. Идентичность продукта подтверждают ИК, УФ и ЯМР анализами, масс-спектроскопией и элементным. анализом. ЯМР CuMSO-dk): О2,42 (&3, -СОСН,,) 3,74 тп 7, 2-СНг. -СН,, тетразопа и -CHj CONH-), 4,35 (t|, 2, З-СН, 3 13 Ги). 5ДО (и 1,, 3-5 Гц), 5,70 (1, С7-Н,3 5 Гц :i: 9 Гц). 6,96 и 7,36 (каждый тпЗ, тиофеновый Н), и 9,1О ((3 1, -CH2.CONH-, 0: 9 Гц). Пример 25. Получение 3-(1-. -метил-1Н-тетразоя-5-ил)-тиометип ( Ц -трет-бутоксикарбонил-2-фенипгпяциламидо )-3-цефем 4-карбоновой киспоты в 1,2-дихпорэтане. 45 МП 1,2-дихлорэтана нагревают с) обратной перегонкой дпя очистки его от ацеторопы вода-растворитепь, затем отгоняют до 30 МП и дают остыть. Добав.пяют 253 мг (0,5 ммопь) 7-(М-трет-. -бу токси карбони л-2-фени пгпици памидо)- иефапоспорановой киспоты и раствор отгоняют до 15 мл и снова охлаждают. До бавпяют 87 мг (0,75 ммопь) 1-метип-1Н-тетразоп-5-тиопа и реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в атмосфере азота, ход реакции проверяют, тонкослойной хроматографией. Через 16чтонкоспойная хроматография показала напичие только следов исходного вещества Реакционную смесь промывают четыре Р насыщенным раствором бикарбоната натрия в воде, бикарбонатные спои соединяют вместе и дважды промывают этилацетатом. К промытым бикарбонатным слоям добавляют свежий этипацетат, рас-пвор охлаждают до ОС и рН доводят до 2,4 2О%-ной НСг„ Спой разделяют, водный спой промывают этипацетатом. Этип- айдетатные слои соединяют вместе, промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния., фильтруют и выпаривают. Попучают бе.ДУю пену вколичестве 224 мг (выход 8О%). Идентичность продукта подтверждакпг тонкослойной юматографией и ЯМР, которые показали наличие небогаьшого ко личества ( 10%) исходной цефапоспорановой 1й1слоты, Этот продукт суспеидируют в 1О мл диэтипового эфира и растирают в течение 1 ч. Эфир декантируют и добавляют 10 мл свежего диэтилового эфира и растирают еще 1 ч. Эфир декантируют и выпаривают досуха. Получают продукт в виде белого порошка. Идентичность подтверждают тонкос лойной хроматографией и ЙМР-вналиэом. ЯМР ( ); S 1,45 ( S9-COO-. -трет-С Нд), 3,6 (52,2-СНг), 3,95 ( S3. СН J тетраэола). 4,3 (S2, 3CHjS ). 4.9 (ril. Гц). Cg-H).5,4 (Я 1. а-8.Гц, СН-), 5.75 ( и 1. О 4 Гц. CV-H), 6.2 (а 1. 3: 8 Гц. У J 7.4 (S5). 7.65 (dl.3 8 Гц.. W IT -CONH). и 9,3 (Si, -СОрН), Пример 26. Получение 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил )-тиометиг -7- ( S-трет-бутоксикарбонил-2-т.-оксифе ни лг пици ламидо) -З-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтане. 45 мл 1,2-дихлорэтана нагревают с пepeгoнкoЙJC ловушкой и удаляют 15 мл растворителя. Остальные 30 мл охлаждают. Добавляют 26О,5 мг (0,5 ммопь) 7-( N-тpeт-бyтo ;oикapбoнил-2-11 -оксифе ни лг пици ламидо )-цефа1Пх:порановой кислоты и раствор еще отгоняют до 15 мл и снова охлаждают. Добавляют 87 мг (0.75 ммоль) 1-мети11-1Н-тетразо1 -5тиола и реакционную смесь нагревают до 65-7ОС и следя за ходом реакции тонкослойной хроматографией. Черва 3 ч тонкослойная хроматография показала 1104 ти полное отсутствие исходного вешества и реакционную смесь обрабатывают по истечении 4 ч. Обработка и очистка такая же, как ё предыдущем примере. Выход составляет 189 мг сырого продукта (65.5%) и 46 мг очищенного, продукта (16%). ЯМР-спектр (СДСРз + 2 ацетон-flg ): S 1,45 ( S9, -COO-тpe v.CцH5ЬЗ, 35 ( S2.2-CH2 ) 3.85 ( S3, течрааопьный СНь) 4.3 (S2, 3-CHiS). 4,9 (3,1, Гц. Сб-гШ, 5.3 («i,,l.a 3 Гц.Су-Н) 5.4 (.Sjl НО-СЯ-п), 5, 75 (Й,1. Зг бГа, НОСИ ), 6.4,-1-$ц1. СООН), 6,8 (d,2, IIИ. UTIл 7г8 Гц,.9( 1,-Са«ГН Пример 27. Получение 3 (1,2,4-оксадиаао -5-ип)-тиометип -7- р-(2-тиенил)-ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты в 1.1,2-трихлорэтане..396 мг (1 ммоль) (2-тиенил)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты суспендируют в 4О мл 1.1,2-трихлорэтана и добавляют 116 мг (1 ммоль) 3-ме- тил-1,2, 4-оксадназоп-5-тиола. Реакционную смесь нагревают при 113 С на масляной бане в течение 3 ч, затем дают охладиться в течение ночи и выпаривают до масла. Добавляют этилацетат и насыщенный раствор бикарбоната натрия в воде. Этилацетатную часть снова промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия в воде и водные части соединяют вместе и.снова экстрагируют этилацетатом. Водную часть разделяют добавлением свежего этилацетата. охлаждают на ледяной бане,-рН доводят до 2,5 2О%-ной HCt. Слой раадепяют и водный слой снова экстрагируют. Этилацетатный слой промывают, соединяют с насыщенным растворе ) хлористого натрия в воде, сушат над сульфате магния, фильтруют и выпа- ривают. К остатку добавляют 1,1, 2-трихлорэтан, после чего образуется твердый ПРОДУКТ в количестве 22О мг (выход 48%у. Идентичность продукта подтверждена ЯМР, ИК, УФ-аиализами и био тограммой. ЯМР (ДМ50-вб ): 2,35 (, &3,-СНз оксадиазола), 3,7 ((у2, Гц,2-СН2), 3,8 (S2, -CHjCONH-), 4,4 («у.2,3 14 Гц, 3-СН2&-). 5,1 (а,1,3-5Ги, Сб-Н), 5,6 (1,1, 3 4 Гц, q--H). 6,9, 7,3 (г,а тиофеновый Н), и 9,1 (3 1. Л:: 8 Гц, -еНз СОМН-). Пример 28. Получение 3-t(lH-1,3,4-триазо№-5-ил)-тиометип) -7- - (2-тиенип)-адетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,1,2-трихлорэтане. 396 мг (1 ммопь) (2-тиенил)«цетамидс -1юфагюспорановой кислоты суспендируют в ЗО мл 1,1, 2-трихлорэтана и добавляют к суспензии 1ОО мг (1 ммоль) 1Н-1,3, 4-триазол-5-тиола. Реакционную смесь нагревают при через ЗО мин выпадает продукт. Нагревание при ЮОС продолжают в течение 6 ч, затем реакционную смесь охлаждат до комнатной температуры. Продукт собирают фильтрованием и промывают 1,1,2-трихпорэтаном. Получают 380 мг (выход 87%) продукта. Идентичность продукта подтверждают ИК- ЯМР, УФ-анализами и бновутограммой. Биоаутограмма показывает также присутствие исходной цефапоспорановой киспоты, количество которой по данным жидкостной хроматографии под давлением составгшет 6,8%. ЯМР ( ): f3.7 (S2,2-CH). 3, 8 (S2, -CHj COMH-), 4.2 (2,3 5 Гц, ), 5.1 (d 1.0r5 Гц. Cg-H), 5.7 (q,l,3:4 Гц. Cy-H), 7.0,.7.4 (t,d,3. тиофеновый H). 8.45 (S 3. триазопьный WH). и9,13 (4,1.3 8 Гп; -CH CONH-). Пример 29. Получение 3 -(1-метип-1Н-тетраэоп-5-ил )-тиомети;3 -7- (2-фе ни лацетами до)-3-цефем-4-к арбоновой кислоты в хлороформе. 195 мг (0,5 ммолъ) 7-(2-фенилацетамидо )-нефалоспорановой кислоты суспен- дируют в75 мл хлороформа и добавляют 75 мл (0,65 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиола. Реакционную смесь нагревают на масляной бане при 80-85 С в течение 3 ч и отгоняют 6О мл. Тонкослойная хроматография показала очень малое количество продукта. Добавляют 2О мл 1,2-дихлор9тана и нагревание продолжают в течение ночи. Тонкослойная хроматография на следующее утро показала наличие очень малого количества исходной цефалоспорановой кислоты. Через 26 ч реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Продукт обрабатывают как в примере 32, Получают 80 мг (выход 35%) очищенного вещества. Идентичность продукта подтверждают ЯМР, ИК и УФ-анализами и аутобиограммой.. (ДМ5О- oj ): 3,6 ( 5,2,2-СНг. 3, 7 ( 52, -CRj CONH-), 4,0 ( $ЗГ тетразопьный CHj,). 4.3 (S2, З-СНг.), 5,1 ( fll D 5 Гц. Сб-Н): 5,7 (а,1, 3 4 Гц. С7-Н), 7.3 ( S5), и 9,13 (Si 3 8 Гц. -СН СОМН-). Пример ЗО. Получение 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил )-тиометил -7-«цетамидо-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтйне. 314 мг (1 ммоль) 7-ацетамидоцефа- поспорановой кислоты и 98 мг (0,65 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиопа смешивают в 70 мл 1,2-дихлорэтана, отгоняют 50 мл и реакционную смесь кипятят с обратной перегонкой в течение 24 ч. Реакционную смесь обрабатываки1 как в примере 32 и получакуг 12О мг продукта (выход 32%). Идентичность продукта подтверждают ЯМР. ИК, уф.нализами и аустобиограммой. ЯМР (aMSO-ng): д 1.97 (S3. CH CpNH-). 3,7 ( S2. 2-CHj). 4.0 (S3. тетразольный CHj). 4.35 ( S2,3-. ). 5.1 (i, Гц, CgH), 5,7 (, 1.3 4 Гц. Су-Н) и 8,8 (d, 1.3-8 Гц, износом H). Пример 31. Получение 3-(3-метнл-1.2.4-тиадиазол-5-ип)-тиомети -7- 2-(2-тиенип)-ацетамидо -3-Цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтане. 20О мг (0,5 ммопь) (2.-тиени л)-ацетамидоЗ -цефалопорановой кислоты и 85 мг (0,65 ммоль) 3-метил-1,2.4-тиадиазол-5-тио.ла смешивают в 50 МП 1,2-дихлорэтана и нагревают при 95С на масляной бане. Температуру бани выдерживают при 9ОС в течение 19ч Затем реакционную смесь снимают с бани и дают охладиться в холодильнике в течение дня. Затем добавляют три объема этилацетата и промывают двумя порциями П9 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Соединенные водные экстракты экстрагируют этилацетатом, расслаивают свежим этилаце- татом и охлаждают на ледяной бане. рН среды доводят до 2.0. Слои разделяют, водный слой снова экстрагируют этилацетатом. Соединенные этилацетатные порции промывают насыщенным водным растEiopoM хлористого натрия, сушат сульфатом магния, фильтруют и выпаривают, и получают 252 мг пены. Ее кристаллизуют из смеси ацетон.-диэтиловый эфир, получают 153 г продукта (выход 65%). Идентичность продукта подтверждают ЯМР. УФ. ИК-анализами и биоаутограммой. ЯМР (ДМ50-ав): 5 3.7 (52,2-СНг 3.8 ( &2-. -CHiCONH). 4.5 (а.2.3 15 Гц. 3-СНг5-). 5.1 (с1.,1. Гц, CS-H). 5.7 (1. Гц. С7-Н).6.96. 7.38 (tS 3, тиофеновый Н). и 9.13 (d,l. Гц. ). Пример 32. Получение 3-(2-пиримидинилтиометил )-7- 2-(2-тиенил)-ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кисло, ты в ацетонитриле. 2.0 г (5 ммоль) (2-тиенил)- етамидо -{{ёфапоспорановой кислоты и 0.62 г (5,5 ммоль) 2-меркаптопиримидина смешивают с 25 мл сухого ацетонитрила и смесь нагревают с обратной перегонкой в течение ночя (16 ч) при перемешивании. Тонкослойная хроматография показала полную конверсию в продукт Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и продукт выделяют. фильтрованием. Затем его промывают 5О мл ацетонитрипа и сушат в вакууме при 50С в течение 4 ч. Получают 1.86 (выход 83,О%) кристаплов грязно-белого цвета с т. пп. 217°С (разп.). ЯМРанапиз в f-g не показал присутствия исходного вещества. Идентичность продукта подтверждают ИК, УФ и ЯМРанатгазами. ЯМР {ДМ50- в) 8 3,55 (и, 2, 2СН2,18 Гц), 3.74 (S2. ) 4,-28 { Cf-t 2,3 -СНг S -), J sl3 Гц). 5,ОО ( И, 1, Сб-И.-5 Гц), 5,64 ( (),1. а-Н J 5 Гц, Э 9 Гц, 7,08 тп и 8,52 а (6, тиофеновый и пиримидиновый Н) и 9,ОО (d,l, -CHACON Н- 3 9 Гц). Пример 33. Получение 3-{2-пиримнцнйилтиомегил )7- 2-(2-тиенил) -ацетамидоТ -3-цефем-4 карбрновой кислоты в уксусной -кислоте. 2,0 г (5 ммопь) (2-тиенил)-ацетамидоЗ-цефапбспораиовой кислоты, 0,6 г (5,4 ммоль) 2-меркаптопиримиди на, 0,41 г (5 ммоль) ацетата натрия в 25 МП ледягюй уксусной кислоты нагревают при 85°С в течение 4 ч. В ходе реакции продукт кристаллизуется. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и продукт :И|1де- ляют фильтрованием, промывают уксусной кислотой и сушат. Получают 1,58 г (выход 70,5%) белых, кгистаппов с т.пп 218 С (разл.). К ентичность, продукта подтверждают ИК, УФ и ЯМР-анализами и элементарным анализом. ЯМР-спектр идентичен спектру продукта из приме -ра 37, Пример 34. Получение 3-(1чиетил-1 Н-тетразоп-5-ил)-тиометил -7 - 2-(2-тиенил)-ацетамидо -цефапоспора- новой кислоты в уксусной кислоте. 2,0 г (5 ммоль) (2-тиенил)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоть, 0,81 г (7 ммоль) 1--метил-1Н-тетра-, зол-5-тиода и 0,41 г (5 ммоль) ацетата натрия в 25 мл педяной уксусной кислоты нагревают при 75-77 0 и выдерживают при этой температуре в те- чение 8 ч. Каждый час «1нализируют тонкослойной хроматографией, через 8ч она показала завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до 4О-45С и уксусную кислоту отгоняют в вакууме, Затем к остатку добавляют 50 мп этипадетата и 50 мл водь. Водный слой под кисл5иот до рН 1,5 1,0 Н. раствором сер ной кислоты. Этипапетатный спой отделя ют, сушат безводным сушьфатом натрия и отгоняют на роторном испартгтепе. Остаток в И1де легкого маспа сно&а растворяют в 50 МП этанола и добавляют раствор 2 мл дициклогексиламина (10,2 ммоль) в 10 мл этанола. Продукт выпадает почти сразу в виде дициклогексил- аминовой соли, его перемешивают еще 15, мин, затем отделяют фильтрованием, промывают этанолом и сушат. Получают 1,2 г (выход 37.8%) продукта с т. пл.. ИК, УФ и ЯМР-анализы идентичны анализам полученных продуктов. Пример 35. Получение 3-(1-бензил-1Н-тетразол-5-и л)-тиомети л (2-(2-тиенип)-ацетамид 3 -3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтане. 2,0 г (5 ммоль) (2-тиенил)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты и 1,44 г (7,5 ммоль) 1-бензил-1Н-тетразол-5-тиола добавл5пот к 25 мл 1,2дихлорэтана и реакционную смесь на гревают до 85С на масляной бане и выдерживают при этой температуре в течение ночи при перемешивании. После этого тонкослойная хроматография не показала наличия исходной цефалоспорановой кислоты. Растворитель отгоняют на роторном испарителе и попучают пену. К этой пене добавляют 25 мл метанола и смесь нагревают на паровой бане до растворения пробы. Растворитель отгоняют на роторном испарителе и продукт кристалтшзуется. Смесь перемешивают в течение 15 мин, затем отделяют фильтрованием, промывают метанолом и сушат в вакууме. Получают 1,6 г (выход 6О,6%) продукта с т.пл. 171-171,. Пример 36, Получение 3-ами:г дииотиометип-7-12« (2-тиени л)-адетамиfloj.-3-иефем-4-кврбоновой кислоты в ацетонитриле. 3,12 г (8 ммсль) 7 - (2-тиенил)-адетамидоЗ-цефалоспорановой кислоты и 912 мг (12 ммоль) тирмочевины в 15 мл ацетонитрила (предваритеЛ1эно высушенного на алюмосиликагном рушителе-торговое наименование молекулярное сито Линде 4-А) нагревают при 87 С при перемешивании в течение 24 ч. Через 1 ч перемешивания продукт начинает выпадать в осадок в реакционной смеси, В конце 24 ч продукт отделяют фильтрованием горячей реакционной смеси, его сушат и получают 2,56 г (вытод 76%) продукта. Элементарный анализ продукта. Вычислено, %: С 43,68; Н 3,91; N13,58. Найдено, %: С 43,5О; Н 4,03; Wl3,29. ЯМР-спектр подтверждает идентичность продукта. Пример 37. Получение ЗЦ)ениптиометип-7- -(2-тиенип)-ацетамидо -З-цефам-4-карбоновой кислоты в 1,2«. дихлорэтане. 2,0 г (5 ммопь) (2-тиенип)-ацетамидо -цефапоспорановой кис лоты и 0,75 мл (7,5 ммоль) бензолтиопа добавляют к 25 МП 1,2-дихлорэтана. Реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в течение ночи; т онкоспойная хроматография не noKaaaTta присутствий исходной иефапоспорановой кислоты. Растворитель отгоняют на роторном испарителе и к остатку добавляют 25 мл этанола и ведут нагревание для частичного перехода остатка в раствор. Дпя перехода остатка в раствор добавляют еще 25 мл этанола и нагревают. Полученный раствор фильтруют через вату, обрабатывают 2 г активированного угля, перемешивают в течение 5 мин и фильтруют через фильтр. Растворитель отгоняют на роторном испарителе. ЯМР-анализ остатка показывает наличие некоторого количества исходного тиола,. Остаток суспендируют в 25 мл изопропилацетата, фильтруют и охлаждают в течение ночи. Затем фильтрат разбавляют 25 МП этилааетата и промывают 25 мл разбавленного водного раствора 6nKap6oHata натрия для очистки от тиопа. Этилацетатный слой добавляют в 25 мл воды, рН доводят с 8,5 до 1,4 серной кислотой. Затем этилацетатный слой сушат над сульфатом магния,фильт/руют и выпаривают до пены на роторном иа1арителе. Получают 0,92 г (выход 19.4%). ЯМр (ДМ80-дв ): S 3.58 (т2,2СН ), 3,75 ( S2. -CHj CONH-), 4,12 (q.S, 3-cHii -, 3-13 Гц), 5,08 (а, 1.Св-Н, Гц), 5, 66 (tyl, Сг,-Н, 0 5 Гц, Гц), 7,15 (-т,8, тиофеновый Н и фенильный Н) и 9,1Q ( 1, -СН СОМН-, 3 9 Гц). Пример 38. Получение 3-Вб-меткп-1,3,4-тиадиазол-2-и л)-тирметил -7- (2н})енил) ацетамидоЗ-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтане. 1,95 г (5 ммоль) 7-(2-фенил)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты и 0,99 г (7,5 ммопь) 5-метип-1,3,4-тиадиазол-2-тиола в 25 мл 1,2-дихлорэтана нагревают с обратной перегонкой в течение 16 ч. После этого тонкослойная хроматография показана следы це фалоспорановой кислоты. В ходе реакции продукт кристаллизуется. Реакционную смесь охлаждают до и фильтруют продукт промывают холодным 1, хлорэтаном и сушат в вакууме. Получают 1,82 г (выход 78,8%) продукта с т.пл. 171-2 С. ЯМР (ДМ50-Зь ): 8 2,7О (S3,-CF1 тиадиазолит), 3,58 ( S2, -CH CONH-), 3,7О (широкий,S 2,2-CHi), 4,4О (, 3-СНг S.J ii3 Гц), 5,12 (U. Cg-H, 3 5 Гц). 5,72 ( fj, 1, С7-Н,3 - 5 Гц, 3 9 Гц), 7,28 ( S5, фенильный Н) и 9,08 (d 1, -CHj,CO«H- :)9 Гц). Пример 39. Получение 3-мети) тиомети л-7- (2-(2-тиенил)-ацетамидо -3-дефем...4-карбоно6ой кислоты 6 метипенхпориде. 24 г (60 ммоль) (2-.тиенип)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты,. 7,0 мл метантиола и 6ОО мп метиленхлорида перемешивают и нагревают в бомбе в течение 18 ч при 84-86 С. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Небольшое количество нерастворимого вещества фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток смывают этилацетатом и фильтруют. Фильт рат разделяют около 15О мл воды и перемешивают, по каплям добавляют 1 н. раствор едкого натрия до рН 5,5. Водную фазу отделяют и выпаривают до объема около 75 мл, затем разбавляют До 700 мл водой, добавляют ледяную уксусную кислоту до рН 3,8. Выпадает аморфный осадок, смесь перемешивают в течение 3 ч на ледяной бане, затем выдерживают в холодильнике в течение ночи. Затем твердое вещество фильтруют фильтрат расслаивают 10О мл этиладета- та и рН доводят до 2,0 концентрированной соляной кислотой. Органическую фазу отделяют и экстрагируют 100 мп этилацетата, затем 15О мп этилацетат. Соединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, затем отгоняют ристворитель и получают золотистую пену. Ее растворяют в 5О мп этиладетата, вносят затравку нужного продукта и выдерживают в холодильнике в течение ночи Образовались кристаллы, их отделяют фильтрованием, промывают холодным изопропилацетатом и сушат в вакууме при. Получают 3,2 г (выход 14%). ЯМР-спектр подтверждает идентичность продукта: (9 2,0 (-53, 3;-СН2,$СНз 3,74 (, 2-СН и -CH CON-H. 5,14 (,1, Сб-Н,аг5 Гп), 6,64 (,1, С7-Н, Л 5-Гц,;) - 9 Га), 7,15 {-т, 3, тиофеновый Н) и 9,12 (d 1, -CH,CX)fVH3 9 Гц). При м е р О. Получение натриевой соли 7- (2-формилокси-2-фенип)-ацетамидо -3- (1-метип-1Н-тетразоп-5-ил )-тиомети; -3-«ефем-4-карбоновой кислоты в бензопе, 2,17 г (4,65 ммоль) 7- 2-формилокси-2-фенил )ацетамидо -цефапоспораковой кислоты и 0,87 г (7,5 ммоль) 1-метил-1Н-тетраэол-5-тиопа в 25 мл бензола нагревают с обратной перегонкой в течение 12ч (около 8О°С). Во время- реакции на стекле колбы образует ся слой мягкого ппастмассоподобного ве щества. При охлаждении этот осадок затвердевае, до стеклоподобного вещества Тонкослойная хроматограф1я показала, что в растворю содержатся топько спеды продукта, а сам продукт это стекпоподоб ный осадок, содержащий некоторое количество деформилированного продукта, В реакционную смесь дополняют ацетон и выпаривают до пеиы, которую растворяют в 35 мл сухого ацетона и обрабатывают Ю МП раствора 1,25 г 2-этнлгексаната натрия (7,5 ммопь) в ацетоне. Продукт кртстаппизуется в виде натриевой соли. Через 1 ч продукт фильтруют промывают 2О мл ацетона и сушат. Получают 1,38 г (ыход 58%) продукта. Идентичность его подтверждают тонко: клойной хроматографией и ЯМР. ЯМР (): ij 3, 48 (%2-. 2-CHi J-18 Гц). 4,ОО (S3, --CHi тетразоЛшла ), 4,1О (nr,2, 3-CHi S), 5,05 ( d,l, С5-Н,3-5 Гц), 5,7О (и 1, Ct-H, Гц). 6,24 {5, 1. -CHCONH-), ( тл,5, фенильный Н) и 8,33 (Si. -Q Пример 41. Получение 7- (2-формилокси-2-фенил)-ацетамидо -3- (1-метип-1Н-тетразол-1-ип)-тиоме ти л -3 -цефем-4-карбоновой кис поты в четыреххлористом углероде. 2,17 г И,65 ммоль) 7-(2-формипокси-2Ц )енип)-ацетамидо| -цефапоспорановой кислоты и 0,87 г (7,5 ммопь) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиопа в 25 мп четыреххпористого углерода нагревают с обратной перегонкой (около ) в течение 12ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и верхний слой декантируют с затвердевшего полутвердого вещества. К твердому остатку добавляют 25 мп 1, 2-йихпорэтана при нагревании.. Продукт кристаллизуется, смесь охлаждают до комнатной тем пературы и перемешивают в течение 1ч |3атем продукт отделяют фильтрованием, |промывают 1О МП 1,2.| дюслорэтана и су9 628 шат в вакууме в течение ночи при 45 С. :Получают 1,54 г белых кристаллов (выход 65%). Идентичность продукта подтверждают ЯМР-анализом и тонкослойной хроматографией, которая показала наличие следов деформилированного продукта. ЯМР-анапиз идентичен анализу для продукта из примера 16. Пример 42. Получение 3-метил 1,2,4-оксадиазоп-5-тиола. ЗО г (0,4 моль) ацетамидоксима, 100 мл (1,66 моль) сероуглерода и 56 МП (0,4 моль) триэтипамина смешивают и перемешивают в 1 л пиридина. Через раствор сероуглерода пропускают ток азота, который затем направляют через реакционную смесь. Смесь нагревают на масляной бане до 70° С в течение 3-х дней, затем выпаривают до маспа, к которому затем добавляют этилаце- тат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Спои разделяют и органический спой снова промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натркя. Соединенные бикарбонатные промывки экстрагируют этипацетатом и этилацетатные промывки выбрасывают. Водную фаэу расслаивают све.жим этилацетатом я охпа.ждают на ледяной бане. рН доводят до 2.5 с помощью 20% соляной кислоты, затем добавляют хлористый натрий да насыщения раствора. Затем раствор экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором хлорис натрия и,сушат безводным сульфатом магния. Затем раствор фильтруют и выпаривают до половины исходного объема. Добавляют равный объем четыреххлористого углерода и продолжают выпаривание до кристаллизации продукта. Получают 24.8 г (выход 52%), Пример 43. Получение 3- (3-метип-1,2,4-оксадйазол-5-ил)-тиометиш -7- -(2-тиенил)-ацетамидо|-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2 дихлорэтане. ido мг (о,25 ммоль) (2-тиени л)-аде тaмидoJ -(карбамои локсимети л )-З-цефем-4-карбоновой кислоты суспендируют в 25 мл 1.2- дихлорэтана при пе- ремещивании и добавляют 35 мг (0.3 ммоль) 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5тиола. Реакционную смесь нагревают на масляной бане при 11 О С для отгонки 5 МП растворителя, включая и следы воды. Затем температуру масляной бани снижают, до 90-95 С и реакционную смесь выдерживают при этой температу299 ре в течение 19 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Нерастворимые вещества фильтруют и промывают 1,2-дихпорэтаном и диэтиловым эфиром. Тонкослойная хроматогра я показала, что это непрореагировавшее исходное вещест во со следами продукта. Фильтрат вьша- ртвают и оставшееся масло распределяют между, водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Водный раствор расслаивают свежим этилацетатом, оХрпаждают на ледяной бане и рН доводят до 2,5 2О%-ной соляной кислотой. Органический слой удаляют, водный спой экстрагируют свежим этилацетатом, соединенные этилацетатные фракции промыва ют насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом магния 4мльтруют и выпаривают до масла. Кристаллизация из смеси гексан-диэтиловый эфир (1:1). дает 13 мг продукта (выход 11,5%). Идентичность-продукта подтверждают ЯМР и 1 К-анализами, которые идентичны анализам соединения из примера 32. Пример 44. Получение 3-f(l-мети л-1 Н-тетразо Л-5-И л )-тиомети л -7 - 2-(трет-бутоксикарбонил-2.-фенил). --ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой киспоты в нитрометане. 49О мг (1 ммоль) 7-(2-трет утоксикарбонил-2.ни л)-ацетамидо} -цефа- лоспорановой кислоты и 145 мг (1,25 ммоль) 1-мети л-1 Н-тетразо 11-5-тиола в 15 МП сухого нитрометана нагревают при 85-9О С в течение 8 ч в атмосфере азота. Тонкослойная хрюматография показала наличие продукта, избытка тиопьного реагента и декарбоксилированного продукта и отсутствие исходной цефа пойпорановой киспоты. Нитрометан отгоняют, оставшуюся оранжевую пену растворяют в 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем добавляют 20 мл воды и смесь последовательно промывают этилацетатом до тех пор, пока промывки не станут прозрачными. Этилацетатные промывки соединяют, добавляют 2О мл воды, смесь охлаждают до и рН доводят до 2,2 20%-ной соляной кислотой. Сгюи разделяют, водный слой промывают этипапетатом. Этипаиетатные промывки соединя ют, промывают насыщенным водным раст вором хлористого натрия, сушат сульфатом, магния, фкпьтрукп и выпаривают до коричневой пены. Получают 455 мг (вы ход 83%) продукта. По71учают от пиЧную тонкослойную хроматографию, показывак 6 ую прису1ствие продукта, следы тиола и спады декарбоксилированного продукта. 455 мг продукта (О,833 ммоль) растворяют в 7 мл этилаЦетата и по каплям добавляют 0,833 ммоль ацетата лития при перемешивании. Получают коричневый осадок, т.е. литиевую соль. Ее отделяют фильтрованием, прс лывают этилацетатом и сушат в течение ночи в вакууме при комнатной температуре. Поцучают 368 мг (выход 80%) продукта, идентичность которого подтверждают ЯМР, ИК и УФ-анализами, тонкослойной хроматографией, биоаутограммой и элементным анализом. Тонкослойная хроматография показала наличие следов декарбоксилированного вещества. ЯМР (, ): 5i,4 (Л9, -соо-трет-СцНэ ), 3,6 (.S2, 2-CHj), 3,85 (S3, т тразопьный СН), 4,3 (5,2, 3-CH2S-) 4,44 и 4,45 (2 1, СН-), 4,9 (с1Д, 3 6 Гц. Св-Н) 5,8 (с., 1,. Гц, С7-Н), 7,35 (S,5): 8,2 и 7,8 (2 а,1 3-9 Гц, -СриН-) и (Ь 1, -СООН). Пример 45. Получение 3-(1-метип-1 Н-тетразол-5-ип)-тиомети л -7- - N -(1,3-диметидуреидо)-карбонил-2-фени ЛГ1ШЦИ ламидоЗ-З-цефем-4-карбоновой кислоты в нитрометане. 13О мг (0,25 ммопь) (1.3-димети пуреидо )-карбони л-2 фени лг тшципамидо -цефалоспорановой кислоты суспендируют в 5 мл нитрометана и добавляют 43,5 мг (0,375 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиола. Реакционную смесь на гревают в атмосфере азота при 85 С в течение 12 ч. затем Ёыдерживают при комнатной температуре в течение дня. Затем реакционную смесь фильтруют и осадок промывают небольшим.количеством нитрометана и сушат в вакууме при. Получают 83 мг (выход 58%) продукта.Идентичность продукта подтверждают ЯМР ИК и УФ-спектрами, эпементным анализом и тонкослойной хроматографией и биоаутограммой. ЯМР (ДМаО-Зб): 8 2,65 (i 3,3 -i 4 Гц, -СОШСНз), ЗД5 (.S3, СОМСН СО-), 3,6 (."/>, 2-СНг),3.9 ($. 3, тетразопьный СН,), 4,3 (S2,3-CHi 5,0 (3,1, D 5 Гц, Сб-Н), 5,5 (а 1,3 «7 Гц, СИСО) 5,7 (, С7-Н), 5,8 (ф 1, -CONHCHi,), 7,4 (S.5), 9,3 (,3 « -8 Гц. CHCONH-) и 10 (а 1,. Гц. cн-coн / Пример 46. Получение 3 -|l-мети7ь-1Н-тетразо11-5-ил )-тиометил -7-. - (2 тиенип)ацетамидо -3-цефем- 1 -карбоновой кислоты в аиетонитрипе с добавкой тетрюбутиламмоний йодида. 2,0 г (5 ммоль) 7- -(2-тиенип)-ацетамидо -цефапоспорановой кислоты 1,2 г (10 ммоль) 1-метип-1Н-тетра-. 3OI5-5-тиола и 0,2 г тетрабутиламмоний йодида смешивают с 25 мл сухого аце- тонитрила, нагревают с обратной перегонкой в течение 8 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной тем пературы и отгоняют растворитель на роторном испарителе. Остаток обрабаты вают горячей смесью 25 мп изопропилацетата и 5 мп ацетонитрила, фильтруют и дают медленно остыть. Продукт выпадает в виде легких кремовых кристаллов, их фильтруют, промывают изопропип адетатом и сушат. Получают 1,3 г (вь1ход 57,5%) продукта. ЯМР-анализ продукт идентичен продукту из примера 5. Пример 47. Получение 3 1.-метип-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил -7. - 2-(2-тиенил )-ацетамидо -3-цефем-4карбоновой кислоты в 1,2-дихпорэтане с добавкой тетрабутипаммоний йодира. Повторяют реакцию из примера 52,.но в качестве растворителя применяли 1,2-дихлорэтан, Добавляют 2 мл дициклогексипамина и получают продукт в ниде дициклогексиламиновой соли в количестве 1,55 г (выход 48,5%). ЯМР спектр идентичен продукту из примера 1 Пример 48. Получение 3-(фе иптиометип ) -7- 2-( 2-тнеиил-ацетами- до}-3-цефем 4-карбоновой кислоты в 1, 2-дихпорэтане с добавкой 1-метил-5- (метиптио)-1Н-тетразопа. 2,0 г (5 ммопь) (2-тионип)-адетамидр -цефалоспорановой кислоты, 0,75 мл (7,5 ммопь) бензтиазола и 0,65 г 1-метил-5-(метилтио)-1Н-тетразола смешивают в 25 мп 1,2-дихлорэтана и нагревают с обратной перегбнкой. За ходом реакции следят тонкоепойной хроматографией, заканчивает ся через 14 ч. Растворитель отгоняют на роторном испарителе, остаток повторно экстрагируют диэтиповым эфиром. Пос ле тщательной отгонки растворителя осталось 1,66 г коричневого вещества (выход 74%). ИК и ЯМР-анализы идентичны продуктам из предыдущих примеров. Пример 49. Пошчение 3-1(1-метип-1Н-тетраа )П-5-ип|-тиометил -7- 2-(2-тиенип)-ааетамйдо - -цефем-4 карбоновой киспо1ъг в изопропанопе. 2,0 г (5 ммоль) 7- Г2-(2-тиенил).I. -ацетамидо -цефй лоспораповой киспоты w 0,87 г (7,5 ммопь) 1-метип-1Н-тетразол-5-тиола в 25 мл изопропанола загружают в колбу, снабженную обратным холодильником с сушильной трубкой, содержащей безводный сульфат кальция. Колбу погружают в маслянную баню при 84-85 С. За ходом реакции следят тонкослойной хроматографией. Через 40 ч при 8 2-83° С только половина цефапоспорановой кислоты прореагировала. Пример 5О. Получение 3-(2-оксазолилтиометил )-7-L2-(H-тeтpaзoп-1-ип )-ацетамидоЗ -З-цефем-4-карбоновой киспоты в нитрометане. Суспензию 0,38 г (1 ммоль) 7- 2- (1Н-1етразол-1-ил)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты и 0,11 г (1,1 мКюпь) 2-оксазоптиопа в 5 мп нитрометана в колбе погружают в масляную баню при, 90-91 С, В колбе поддерживают атмосферу сухого азота. Через 20 мин все реагенты растворились, а через 35 мин продукт начинает кристаппизоваться. Через 6 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и продукт фильтруют, промывают 7 млм нитрометана. сушат на воздухе в течение 3 ч при и получаЪт 0,36 г (выход кристаппов грязно-белого цвета 85,7%) продукта с т. пл. 196°С (разп.). ЯМР-анализ подсазал наличие 7О% {фодукта и ЗО% исходной цефапсспорановой киспоты. Продукт кристаллизуют из 5 мл ДМ.§0ds и 1О мл воды, отделяют фильтрованием, промывают 5 мл смеси 2:1 вода-ДМ- 50- fls 1 сушат на воздухе, затем в вакууме при в течение 6 ч и поцучают О,26 г продукта. ЯМР-анализ показал, что в продукте содержится 87% целевого продукта и 13% исходной цефалоспорановой кислоты, Перекристаплиза1ИЮ повторяют 3 МП ДМ$0- 8 Б и 6 мп воды, перемешивают в течение 1 ч и получают 0, 21 г продукта. ЯМР-анапиз продукта показал, что содержание исходной цефапоспорановой киспоты снизилось о 5%, и подтвердил идентичность цепевого продукта. ЯМР (ДМ50-ав ): 8 3,75 ( S2,2-CHi.,34 (2, 3-CHi. S3.14 Гц), 5,16(d, б-Н, 3 5 Гц), 5,76 (CLI, С-,-Н,3-5Гц. Гц). 5,44 (8,2, Н-).7,28 (8,1, оксазопьрлй Сч-Н), 8,14 (8,1, оказопън1.1й Cs-H), 9,37 (5,1, тетразопьый Н) и 9,53 (d,l, -CONH-, 3-. Гц). Пример 51. Получение 3-(2оксазолиптиометип )-7- Г(2-формипокси-2-фенип )-ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихпор9тане. Раствор 0,52 г (1 ммопь) 7-К2-формипокси-2-фенил )-ацетамидоД -цефалоспорановой кислоты-(метипеихлоридного сольвата) и 0,12 г (1,1 ммоль) 2оксазолтиопа в 2О мл 1,2-дихлорэтана нагревают с обратной перегонкой в течение-около 16 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Тонкослойная хроматография показала конверсию в про дукт. Реакционную смесь выпаривают на роторном испарителе до объема 10 мл и после стояния смеси выпадает некоторое количество желатиноподобных кристаллов. Их фильтруют, промывают 1, 2дихлорэтаном, и сушат. Получают 0,12 г твердого серого вешества. Тщательное удаление растворителя из фильтрата дает еще 0,45 г светло-желтой пэны. Ее растирают с 25 мл диэтилового эфира, фильтруют промывают диэтиловым эфиром и сушат. Получают 0,21 г светложелтого порсшка. Идентичность продукта подтверждакэт ЯМР-анализом: S 3,56 {тп2, 2-CHi.), 4.24 (3.2, 3-СНг. S, Гц), 5,ОО (А 1- Г.-Н. 5 Гц,5,70 (с;., CI-H. - -ВГц), 6,14 (.5,1 СН-. 7.2.5 ( &,1, оксазольный ), 7,45 (-п1,5, фенильный Н), 8,12 (5,1, оксазопьный CS-H), 8,35 (S,l -СНО) и 9,4О (d,l -CONH-0 9 Гц). Пример 52. Получение 3-(4-фенил-2-тиазолилтиометил )(2-тиенил )-ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитриле. Смесь 2,0 г (5 ммоль) (2-тие ния)-аиетамидо -цефалоспорановой кислю ты и 1,44 (7,5 ммоль) 4-фе1шл-2-тиазолтиола в 35 мл ацетонитрила нагревают с обратной перегонкой в течение 16ч при защите от влаги воздуха сушильной трубкой с безводным сульфатом кальция. Тонкослойная хроматография показала явную конверсию до нового пят на. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры и перемешива ния в течение 2 ч продукт кристаллизуют, его фильтруют, промывают аце- Получают 2,55 г тонитрилом и сушат ( выход 85,6%) продукта с т.пл. 180 С ( разл.). ДМР показал идентичность продукта. Пример 53. Получение 3 -11 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил -7- Г2-( 1 Н-тетразол-1-ил)-ацетамидо} ч 9 634 -З-цефем-4-карбоновой кислоты в нитрометане. 1,92 г (5 ммоль) (lH-тeтpaзoл-1-ил )-ацетамидо -цефапоспорановой кислоты и 0,79 г (6 ммоль) 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиола добавляют к 25 мл очищенного окисью алюминия нитрометана и реакционную смесь нагревают при на масляной бане при перемешивании в течение 4 ч. Тонкослойная хроматография показала полную конверсию и следы (около 2%) исходной цефалоспорановой кислоты. Реакционную смесь охлаждают до комнатной темпера lyfibi, фильтруют, промывают нитромета- ном, сушат в вакууме и получают 2,11 г (выхид 92,5%) продукта с т.пл. 183,5с (разл.). ЯМР подтвердил идентичность продукта. П р л м е р 54. Получение 3 -R5 -мети л-1,3,4-тиадиазол-2-и л)-тиометип -7- -(1Н-тетразол-1-ил)-ацетами- до -З-цефем-4-карбоновой кислоты в пропионитриле. 1,92 г (5 ммоль) (1Н-тетразоп-1-ил )-ацетамидо -чхефалоспорановой кислоты и 0,99 г (7,5 ммоль) 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиола добавляют к 25 мл пропионитрйла (обработанного нейтральной окисью алюминия) и нагревают с обратной перегонкой (97С) при перемешивании в течение 9 ч. Тонкослойная хроматография показала наличие только следов исходной цефапоспорановой кислоты. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, ({мльтруют, промывают пропионитрилом и сушат в вакууме. Получают 2,04 г (выход 89,5%) продукта с т.пл. 186,5°С (разл.). ЯМР подтверждает идентичность продукта. Пример 55. Получение 3- (1 -метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил -7- - |2-формилокси-2-фенил)-ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтане. 13,62 г (0,05 моль) 7-АСА (7-аминоцефалоспорановой кислоты) суспендируют в 100 мл 1, 2-дихлорэтанб и добавпяк т 26,25 г (0,2 ммоль) триметипсилипацетамида. Реакционную смесь нагревают при 4О С, твердые вещества при этом растворились с образованием мутного раствора, который охлаждают до 20°С. По каплям добавляют в течение 20 хин при температурном подъеме до 10,92 г (0,55 моль) раствора 2н|юрмилокси-2.нилаиети71хлорида в 25 мл 1,2-дихлорэтана. Затем реакционную смесь перемешивают 2 ч, добавп5иот 1ОО мл 1, 2-дихпорэтана и реакционную смесь три раза промывают водой порциями по 100 мл. Водные промывки соеди няют и экстрагируют порциями по 50 мл 1,2-дихпорэтана, которые снова пpo JЫвaют 4О мп воды. Слои 1,2-дихпорэтана соединяют, перемешивают в течение 2О мин с 2,0 г активированного угля (торговая марка Дарко-С-бО) и фильтруют через диатомную аемшо (тор говая-марка Хифло). Общий объем раствора составляет 375 мл, в нем содержится целевая 7 (2-формидокси-2-фенил )-ацетамидо -цефапоспорановая кислота. Этот раствор выпаривают при 30° С до 336 г - 25О мл 1,2-йихлорэтана и 22 г 7-(2 ормилокси-2-фенил)-ацетамиде -цефалоспорановой кислоты. Добав ляют 6-,39 г (55 ммоль) 1-метил-1Н-гетразол-5-тиопа в 25О мл 1,2-дихлор этана и реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 12 ч. Во да остывшаяся от прежних промывок) со бирапась анизотропно в холодильнике и начапа возвращаться в колбу, для захвата воды применяли ловушку. Тонкослойная хроматография через 12 ч показала почти нормальную реакцию. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, вносят в нее затравку для осаждения продукта, а именно, 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил )-тиометиг1| -7- (2 «t-I. -формилокси-2-фенил )-ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты. Через 2 ч продукт фильтруют, промывают 6,3 мл 1,2-дихлорэтана и получают 13,90 г (выход 56,7%) по 7-АСА). Тонкослойная хроматография продукта получилась прозрачной. ЯМР подтвердил идентичность продукта идентичен с ЯМР продукта из примера 16. Пример 56. Получение 3 -{(1-метил-1Н-тетразоп-5-ил )-тиометил -7- - (2-ч)ормилокси-2-фенил)-ацетамидо| - -З-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2дихлорэтане. 2,33 г (5 ммоль) 7- (2-формилокси-2-фе ни п)-ацетамидо -цефа лоспорано- вой кислоты и 0,64 г (5,5 ммоль) 1-метип-.1Н-тетразол-5-тиопа добавляют к 25 мл 1,2-дихлорэтана и смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем снова нагревают до температуры обратной перегонки и отгоняют 10 мл растворителя. Затем при температуре обратной перегон9 636 ш добавляют () по калпям 1О мп четыреххпористого углерода. Попученной смеси дают охладиться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Продукт отделяют фильтрованием, промывавают 14 мл 40%-ного раствора четыреххлористого углерода в 1,2-дихпорэтане и сушат в вакууме при 5О С..Получают 2,12 г (выход 86,5%) светло-окрашейного твердого вещества. ЯМР-анализ его идентичен с ЯМР-анализом продукта из примера 16./ Пример 57. Получение 3-(3- нзилоксикарбониламинометип-1,2,4-триазол-5-ил )-тиометил1-7- -(2-тиенип )-ацетамид6}-3-цефем--4-карбоновой кислоты в нитрометане. 2 г (5 ммоль) (2-тиенил)-ацетамидо -цефалоспорановой кислЬты и г ( 7,6 ммоль) -(бензилоксикарбониламинометил )-1,2,4-триазол-5-тиола в 35мл нитрометана нагревают при 8О-90С в течение 6 ч при перемешивании. Реакцис«ную смесь охлаждают и фильтруют для выделения проекта. Его дважды перекристаллизовуют из водного ацетона и получают 1,2 г кремовых кристаллов, с т.пл. 174-178 С (разл.), (выход 40%). Вычислено, %: С 49,99; Н 4,03; N13,99; 81б,01. C2.sH2 Nfe §г Найдено, %: С 50,2; Н 4,03; N13,76; S15,68. При м-е р 58. Получение 3-(1 (-.. -ll SiriC I A. -карбоксиметил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил -7- -(2-тиенил)-ацетамидс)1 -3нцефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитриле. I - - - t -1,0 г(2,5 ммоль) (2-тиенип)- цетамидо} -цефалоспорановой кислоты и 0,61 г (3,8 ммоль) 1-карбоксиметил-1 Н-тетразол-5-тиола в 75 мп ацетонитрила нагревают до кипения и отгоняют 35 МП растворителя. Затем реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой э течение 13 ч, охлаждают, 4мльт руют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют В этилацетате, промывают 1 и. соляной кислотой и рассолом и сушат сульфатом натрия. Добавляют гексан и кьтадает осадок, который отделяют и растворяют с эфиром, получают 0,475 г коричневого вещества (выход 38%). Идентичность продукта устанавливают сравнением с аутентичным образцом, полученным другим способом. Пример.59. Получение 3-(5-мети л-1,3,4-тиадиазо л-2 -и л )-тиометип ) -l-l (3-хпор-прописнамидо -3-«ефем -4--карбоновой ijrtcnoTbi в нитрометане. Перемешиваемую суспензию 1,0 г.(2,5 ммопь) 7-(3-хлор)-пропионамидо -«ефапоспорановой киспоты и 0,4 г ( 3 ммоль) 5-мети}ь-1,3,4-тиадиаэоп-;-2тиопа в 20 мл нитрометана нагревают на масшшой бане при 95-96 С. По дан ным тонкослойной хроматографии реакция заканчивается через 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и выпаривают в вакууме получают светло-красное масло, которое кристаллизуется при стоянии при комнат ной температуре в течение 2 ч. Затем его растирают с 15 мл этипацетата, фильтруют, промывают этилацетатом и сушат. Получают 0,64 г (выход 55,2%) продукта. Идентичность продукта подтвер ждак5т ИК, УФ-ЯМР-анализами, титрованием и микроанализом. Элементарный анализ. Вычислено, %: С 41,51; Н 4,14; N12,10; & 20,78: се 7,6в. Sj Найдено, %: С 11,7О; Н 4,23; N11,84; S20, 51; С 7,88. Пример 6О. Получение 3-(1-бензип-1Н-1,2, 3-триазол-5-ип)-тиометип -7- 2-(2-тиёнил)-ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихпор этане. 20О мг (0,5 ммоль) (2-тие-ни л )-ацетамидоЗ -цефа поспора новой кис по ты и 140 мг (0,7 ммоль) 1-бензил-1Н -1,2,3-триазол-5-тиола смешивают в 15 мл 1,2-дихлорэтана и нагревают в, течение 21ч- при 65-7 О С. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия в воде и смесь экстрагируют двумя порциями эти ацетата. К оставшемуся водному раствору добавляют свежий этилацетат, раствор охлаждают на ледяной бане и рН доводят до 2,5 с помощью 2О%-ного. раствора НС. Кислый продукт.экстрагируют двумя порциями этилацетата и соединенные вместе этилацетатные промывки промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат безводным сульфатом магния. Сульфат магния фильтруют и этипацетат отгоняют в вакууме. Получают 76 мг продукта, который по данным тонкослойной. хроматографии представлял собой смесь исходного вещества и продукта по сравнеййю с. аутентичным образцом - продукта и исходного вещества, Пример 61. Получение 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил )-тиометил -7- 2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинилкьрбониламино-2-фенил )-ацетамидЬ5 -3-цефем-4-карбоновой кислоты в нитро- метане. 0,3 г (0,5 ммоль) гидрата (4-«тил-2, 3-диоксопиперазинилкарбониламино-2-фенил )-ацетамидо | -цефалоспорановой кислоты и 0,0725 г (0,625 ммоль). 1-метил-1Н-тетразол-5-тиопа добавляют к 6 мл нит хэметана, предварительно высушенного окисью алюминия, и смесь нагревают при 85С в атмосфере азота в течение 12ч. Затем нитрометан отгону : ют и оставшуюся коричневую пену растворяют в растворе бикарбоната натрия, в воде и дважды промывают этилацетатом Добавляют свежий этилацетат, смесь охглаждают до О С и доводят до 2,3. Слои разделяют, водный спой промывают этилацетатом. Этилацетатные промывки соединяют вместе, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат безводным сульфатом магния, фильт.руют и выпаривают. Получают 13О мг светло-желтого порошка (40% от теории). Идентичность продукта подтверждают ЯМР: S 1,2 (t,3,-H-CHj CHj,:5г7 Гц), 3,65 (m,6,N, и пиперазинильный Н), 4,0 (S,3, -тетразольный CHj), 4,4 (S, 2, ), 5,1 (3,1, Сб-Н, 3 6 Гц). 5,8 (ад, С7-Н,3-8 Гц),6,0 ( d,l,,3 6 Гц), 7,41,5... К- фенильный Н). 8,4 (3-, l..r-СНСО N Н-, :i--8 Гц) и 10,0 (а, 1,-снсо1«н-.7.-.1..Н 6. Пример 62. Получение 3-(1-карбоксимети л-1 Н-тетразо№-5-41 л )-тиЪметип -7- -(4-этил-2,3-диoкco-l-пипe- paзинилкapбoнилaминo-2-фeнил)-aцeтaмидoj-Знцефем-4-карбоновой кислоты в 1,2 -дихлорэтане. О,3 г (0,5 ммоль) гидрата 7 -2-(4 тил-2,3-диоксипиперазинилкарбониламино-2-феш1л )-ацетамидо} -цефалоспорановой кислоты растворяют в 45 мл 1,2-дихпо1 этана. предварительно высушенного окисью алюминия, и раствор Нагревают до 95 С для анизотропной отгонки воды. После того, как собрали 40 мл растворттеля,добавляют 10 мл нитрометана и 0,16 г (1 ммопь) 1-карбоксиметил-1Н-тетразол-5-тиола и реакционную смесь выдерживакгг пои; в течение 12 ч в атмосфере азота. Затем -реакционную фильтруют и выпаривают, получают смопу, к которой добавляют этип- ацетат и насыщенный водный раствор би карбоната натрия. Смесь дважды промы вают этилацетатом, добавляют свежий этипацетат, смесь охлаждают до и добавляют рН до 2,3 с помошью 20%--н НС. Слои разделяют, вод1: ый слой промывают этилацетатом, этилацетатные слои соединяют и промывают насыщенным раствором НС2, сушат безводным сульфатом магния, фильтруют, выпаривают и сушат при комнатной температуру. Получают 123 мг продукта, идентич ность которого подтверждают ЯМР: 1,2 ( t3, CH2.CHJ, D -7 Гц), 3,0 (тП|4, N, и пиперазинильный 5-Н),4,1 (тп, 2, пиперазинильный 4-Н) 4,4 (&2, З-СНг. -), 5,1 {(3,1, CS-H, 3-5 Гц), 5,3 (S 2, тетразольный 1 - СН2.СООН): 5,75 (6,1,, 3 6 Гц ), 7,4 (тп,5, фенипь.5,9 (с,3 Гц). ньЕй) И 9,9 { 1, 63. Получение 3-(1,5 Пример -дигидро-4-метил-6-окси-5-оксо,2,4-триазин-3-ил )-тиометил -7- 15-(4-эгил -2,3-диоксо-1-пипе разини пкарёони памино 2-фенил )-ацетамидо -3-цефем-4-кар- боковой кислоты в нитрометане. 0,3 г (0,5 ммоль) (4-этил-2,3 -диоксо- 1-пиперазинй лкарбони па ино-2-фенил )-ацетамидо -цефапоспорано вой кислоты и 0,111 г (0,625 ммоль) 4,5-дигидро-4-мети л-6-окси-5-оксо-1,2,4-триазин-З-тиола растворяют в 10 мл нитрометана в атмосфере азота при комнатной температуре и реакционную смесь нагревают при 85 С в тече ние 12 ч. Образуется коричневый смолистый осадок, который выбрасывают. Растворитель медленно отгоняют при этом образуется желтый осадок. Остаток охлаждают, фит труют и промывают диэтиловым эфиром. Получают две партии твердого вещества грязно-белого цвета, с идентичной тонкослойной хроматографией. Общий выход составляет 80 м ( ныход 24%). Идентичность продукта подтверждают ЯМР: б 1,1 ( t3, DHjC J6 Гц), 3,3 (Дтриазиновый СН), 3,65 (тп4, -N-CH CH и пиперазинильный 5-Н), 4,0 (т2, пиперазинипьный.6-Н). 4,6 (5,2, 3-СН2.-3). 5,1 (d,l. & 640 Cg-H, Гц), 5,85 (тп,2 / и ), 7,45 (т,5, фенильный Н),9,5 ( dl,i, -с-нсоон, 3 8 Гц) и 10,о (а-, 1, VcH- 3- ) IfH Пример 64. Получение 3-|j(5-метилтио-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиоме- тил (1Н-тетразоп-1-ил)-ацетамидоТ-З-цефем.-4-карбоновой кислоты в нитрометане. 15,Ог (39,2 ммоль) 7-/2-(1Н-тетракислоты и 6,43 г (39,2 ммоль) 5-ме- тиятио-1,3,4-тиадиазоп-2-тиола суспендируют в 50О мл нитрометана, оредвармтепьно пропущенного через колонку с нейтральной окисью алюминия. Смесь нагревают при 95С и выдерживают при этой температуре в течение 6 ч затем в течение ночи охлаждают, фильтруют, промывают 25О мл нитрометана и сушат 4 ч при. Получают 18,08 г (вы- ход 94,9%) продукта. К продукту добавляют 150 мл воды и 4 мл уксусной кислоты, рН доводят до 6,3 1 н. раствором едкого натрия (расход 107 мл) и смесь перемешивают 1 ч. Затем добавляют раствор 257 мл 6О%-ного пактата и 60 МП этанола и полученной смеси дают стоять 45 мин. Затем ее перемешивают в течение 45 мин, фильтруют, три раза промывают этанолом, сушат и получают 18,1 мг продукта, который снова суспендируют в течение 3 ч, затем фипьт-. руют, промывают этанолом и сушат. Подучают 14,85 г продукта, идентичность которого подтверждают жидкостной хроматографией под давлением. Примеры 65-72. Получение 3- (5-метил-1,3, 4-тиадиазол-2-ип)-тиометил -7- 2-( 1Н-тетразол-1-и л)-ацетамидо -3-цефем-4- карбоновой кислоты в различных растворителях. Ведут реакцию (--Н-тетразол-1-ил )-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты с 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиопом в различных растворителях. Подробные сведения о реакции приводятся в таблице (все остальные аспекты реакции типичны для предыдущих примеров), Пример 73. Получение 3-1(1-метил-1Н-тетразол-5-ил )-тиометил -7- (2-окси-2-фенил)-ацетамидо -.3-цефе,м4-карбоксидатй лития в ледяной уксусной кислоте. 0,48 г (1 ммопь) 7-и2-окси-2-фенил )-ацетамндо -цефапоспорановой кисло ты и 0,5 г (4,3 ммоль) 1-метип-1Н-тетразол-5-тиопа в 15 мл ледяной укс ной кислоты реагируют в течение 8 ч пр 84-86° С. Затем реакционную смесь ох лаждают до комнатной температуры и до бавляют 0,4 г (1,6 ммопь) йода для превращения непрореагировавшего тиола в дисульфид. Смесь перемешивают прикомнатной температуре 20 мин, затем выливают в 100 мл этипацетата и 5О мл воды, избыток йода удаляют добавлением сульфита натрия. Слои разделяют, этипацетатный сПой промывают двумя порциями по 100 мл воды и одной порцией в 50 мл 20%-ного раст вора хлористого натрия в воде, сушат безводным сульфатом натрия, Этилаие- тат отгоняют на роторном испаритепе, остаток растворяют в 1О мл метанопа. Добавляют дигидрат ацетата лития (0,21 2 ммопь) и смесь перемешивают 20 мин при комнатной температуре. Продукт кристапггазуется, его отделяют фильтрованием, промывают 5 мл метанола и су шат. Получают 0,34 г белых кристап нов (выход 69,4%). Идентичность продукта, подтвердила ЯМР: 5 3,50 (АВо. Гц), 3,92 ( S-CHj тетразопа). 4,20 S3-CHj S-) 5,04 ( dCg-H, а 5 Гц), 5,24 (3, СНСО Н), 5,64 (d,C7-H, 0 5 Гц) и 7,44 ( S-H). ЯМР-спектр идентичен спектру аутентичного образца продукта, полученного водным замешенным. Пример 74. Получение -ме21л-1Н-тетразоп-5-ил)-тиометип -7- 12-(1Н-тетразол-1-ил)-ацетамид6Т -З-цефем-4-карбоксилата лития в ацето нитриле. 1,91 г (5 ммоль) (1Н-тетра. зол-1-ил)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты и О,7 г (6 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиопа в 5О мп ацетонитрила кипятят с обратной перегонкой в течение 24 ч и охлаждают до комнатной температуры. Растворитель отгоняют на роторном испарителе до окопе.10 мл. Добавляют 40 мл этанола и раствор 0,3 г гидроокиси лити в Юмл метанола. Начинает кристаллизоваться продукт 3- |(1-метил-1Н-тетразоП-5-ил)-тиометил -7- |2-1Н-тетразол-1-ил)аяетамидо -3-иефем-4-карбоксилат пития. После перемешивания смеЬи в течение 45 мин при комнатной температуре про-, дукт отделяют, фильтрованием, промывают этанолом и сушат в вакууме при. Получают 1,60 г (выход 72%) продукта, идентичность которого подтверждают ЯМГ- -спектром. Пример 75. Получение 3- 5-метил-1,3,4-тиaдиaзoл-2-ил)-тиoмeтиn -7- (2-формилокси-2-4)енил)-ацет-. амндо -З-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтане. 4,6 г (8,8 ммоль) 7-(2-фopмилoкcи-2-фeни г1)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты и 1,52 г (11,5 ммоль) 5-ме тил-1,3,4-тиадиазол-2-тиола в 5О мл 1,2-дихлорэтана кипятят с обратной перегонкой в течение 12 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Продукт выпадает в виде густой пасты. Смесь разбавляют еще 50 мл 1,2-дихлорэтана и перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Затем продукт отделяют фильтрованием, промывают 1,2-дихлорэтаном до прозрачности фильтрата и сушат в вакууме при 4О-45 С. Получают 2,8 г (выход 63%) продукта, идентичность которого подтвердили ЯМР-спектром. Пример 76. Получение 3(4, 5-дигидро-6-окси-4-метил- оксо-1,2,4-триазин-3.-ил)-тиометил -7- -(1Н-тетразол-1-ил )-ацетамид4 -З-цефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитриле. 8,9 г (23,2 ммоль) (1Н-тетразол-1-ил )-ацетамидс5 -цефалоспорановой кислоты и 4,1 г (25,8 ммоль) 4,5-дигидро-6-окси-4-метип-5-оксо-1,2 4-триазин-3-тиола в 2ОО мл ацетонитрила кипятят с обратной перегонкой в течение 23 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Выкристаллизовавшийся в ходе реакции продукт отделяют фильтрованием, промывают 5О мп ацетонитрипа и сушат в вакууме при 4О-50°С. Получают 9,70 г (выход 86,6%) продукта, идентичность которого подтверждают ЯМР.спектром. 0,86 Ацетонитрип Обратная ( высушен си- перегонтами ). ка 0,363 Нитробензол 85 и 10 0,5 1:1 смесь 85 дихлорэтана и нитроме- тана 0,5 Нитроэтан90 1,98 Пропипенкар- 95 бонат 0, 9 9 Этипкарбонат 95 1,91 2,02 1,00 Уксусная85 кислота 1,92О,79 Смесь 52,5% 95 нитрометана и 47,5% 2 нитропропана В виде натриевой соли. Ф 6р мула изобретения 1. Способ подучения цефалоспориноий соединений обшей формулы 1 «2-Frh 0 y CHggJ 3 где I - водород или метоксигруппа; RI - формамидогитпа, группа форRi-CHg-C-llH-.. / где - водород, фенип, феноксй-, тие НИЛ-, тетразога-1-ил, циано-, хлорфенилтио-, фенэтиптио- ил трет-бутоксикарбониламиномё« типфенил; или RJ - ipfima обшей формулы Bg-CH-C-lTHТ € 89 5О мин 181 (раэп.) 182-183 (разл.) 177 (paari.) где - фенил; R 8 - ОКСЙ-, уреидо-, фбрми локсиипи трет-бутоксикарбонилрадикал; или фенил или оксифенил; Rj - 4-этил-2,ЗгДиоксрпиперазинилкарбониламинорадикал; или R 2 -группа обшей Формулы Сокн-сн-(;н2)з-с-кнгде R - водород или метил; или Rj - rpvnna обшей формулы О Кя-/ -СН-С ИН -/ I тш-вз : где R J- водород или оксигруппа: R 5 - трет - утоксикарбонил или диметилуреидокарбоиил; или - трет-бутоксикарбониламиноили 3-хлорпропионамидорадикал; 459 R. - тетразоп-5-ип, незамещенный или замещенный метилом, бензилом, супь фонилоксй- или карбоксиметилрадикалом, оксадиазол-5--ип, незамещенный или за мещанный метилом. 1,3,4-тиадиазоп-2« ил, незамещенный или 5- замещенный метилом, фенилом, К -метилацётамйдом или метилтиорадикалом, триазол-5-ил, незамещенный или замещенный бензилом или бензилоксикарбониламинометилс, 4-фенил-2-тиазолил, 2-гшримидинип, ами дино, бензоил, фенил, метил, 2-оксвзолил, 2-бензтиазолип или 4,5-дигидро-6-окси-4-метил-5-оксо-1, 2,4-триазинип, при условии, что R - метоксигруппа, когда ц - фенил или тетразоп-1-ил, вза имодействием соответствующего 3-ниэший апканоилоксиметипцефапоспорина с соответствующим тиолом или с тиомоче- виной при нагревании в среде органнческого растворителя, отпичающий с я тем, что с цепью упрощения технологии процесса, соединение общей фор-, мулы 1. 2-Нп U)r,3H20COR О т где f и Rj, - указанные значения; R,(j- С -Ст -алкил или циклобутип, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ij. Itj-SH. где Ri, - указанные значенизя, кроме ами динорадикал, игш в случае, если R 6 амидинорадикал, с тиомочевиной и процесс ведут при содержании воды реШс- дионюй смеси менее 5 вес.%. 2.Способ по п. 1, отличающий с я тем, что нагревание ведут до 50-140 С. 3.Способ по п. 2, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что нагревание ведут до 70-120 С. 4,Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что используют органический растворитель, выбранный из группы, включающей углеводород, спирт, амид, эфир, кетон, карбоновую кислоту, эфир карбоновой кислоты, гапоидугле водород, нитроуглеводород, нитрип и тиоэфир. 5.Способ по п. 4, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что используют органический растворитель, выбранный из группы, включающей ацетонитрил, 1,2-дихлорэтан, метиленхлорид,. пропионитрип, нитрометан, нитроэтан, уксусную кислоту, изопропилацетат, бутиладетат, метилизобутилкетон, фторбензол, тиофен, метилэтилкетон, 1,1,2-трихлорэтан, хлороформ, бензол, четыреххлористый углерод, изопропанол, нитробензол, пропиленкарбонат, этиленкарбонат, 2-нитропропан и бутилк формиат. Источники информапии, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 3278531, ел. 260-243, опублик. 1966 (протртип). "/>