Вслед за информацией о положительных результатах клинических испытаний в последние месяцы появляются сообщения о том, что новые гиполипидемические препараты класса ингибиторов пропротеин конвертазы субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9) успешно преодолевают необходимые этапы регистрационных действий и, видимо, скоро станут доступны пациентам не только в рамках клинических исследований. Тот факт, что мы пока не располагаем данными по их эффективности в отношении твердых конечных точек и долгосрочной безопасности, не является помехой для их появления на рынке. В мае 2015г. появилось сообщение о том, что эволокумаб (Repatha, производитель Amgen), который представляет собой моноклональное антитело к PCSK9, получил одобрение Комитета по лекарственным препаратам для человеческого применения (CHMP) Европейского агентства по контролю за оборотом лекарственных средств (EMA). CHMP рекомендовал одобрить эволокумаб в качестве дополнения к диете у пациентов с повышенными уровнями холестерина, которым не удается достичь целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП) несмотря на прием оптимальной дозы статина. Также лечение эволокумабом будет показано тем, кто не переносит статины или имеет противопоказания для их применения. Еще одной областью применения этого препарата, который стал первым получившим положительный вердикт CHMP представителем своего класса, станет лечение пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.
Механизм действия эволокумаба связан с блокированием белка PCSK9, который участвует в деградации рецепторов ЛНП и ограничивает число доступных рецепторов в печени, снижая, таким образом, способность организма удалять ЛНП из кровотока. Препарат вводится подкожно каждые 2 или 4 недели в зависимости от применяемой дозы.
Положительное решение CHMP базируется на данных об эффективности эволокумаба в отношении снижения уровней холестерина ЛНП, которые были получены в девяти клинических исследованиях с участием пациентов с гиперхолестеринемией или смешанной гиперлидемией и еще в двух исследованиях, в которые включались пациенты гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей сложности препарат принимали более 6000 пациентов, которых наблюдали не менее 6 месяцев, при этом у более чем 1100 пациентов длительность наблюдения составила не менее 2 лет. Тем не менее, в своем пресс-релизе представители EMA отметили, что имеющейся информации не достаточно для оценки долгосрочной эффективности препарата Repatha в отношении риска кардиологических заболеваний и связанных с ними смертей.
Ожидается, что эти данные будут получены в крупномасштабном исследовании Дальнейшее изучение сердечно-сосудистых исходов при ингибировании PCSK9 у лиц с повышенным риском (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk, FOURIER). Это продолжающееся в настоящее время исследование охватывает 22 500 пациентов и сравнивает эволокумаб со статинами. Первичной конечной точкой является комбинация смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфарктов миокарда, госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии, инсультов и коронарной реваскуляризации. Полные результаты исследования ожидаются не ранее 2017г.
Как бы то ни было, положительный вердикт CHMP является первым и очень этапом для появления препарата на рынке стран Европейского союза. Затем положительная рекомендация комитета будет рассмотрена Европейской комиссией, которая примет окончательное решение о регистрации препарата.
В течение июня 2015г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) также рассмотрело заявки на регистрацию двух препаратов класса ингибиторов PCSK9 обсуждавшегося выше эволокумаба и его аналога алирокумаба (Praluent, производитель Sanofi/Regeneron Pharmaceuticals), который также представляет собой моноклональное антитело к PCSK9.
9 июня Консультативный комитет FDA по эндокринологическим и метаболическим препаратам (EMDAC) вынес положительное решение для алирокумаба (13 голосов «за» при 3 «против»). По мнению членов комитета, наибольшую пользу от применения препарата следует ожидать у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Другие целевые группы могут включать пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском или непереносимостью статинов, хотя в их отношении у экспертов уже имелись разногласия. Собственно, наиболее активная дискуссия развернулась вокруг вопроса об оправданности регистрации препарата только на основании доказательств его способности снижать холестерин ЛНП – до завершения исследования его влияния на кардиоваскулярные конечные точки. Для алирокумаба основным таким исследованием станет «Рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах по изучению влияния алирокумаба (SAR236553/REGN727) на возникновение кардиоваскулярных событий у пациентов, которые недавно перенесли острый коронарный синдром» (A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study to Evaluate the Effect of Alirocumab (SAR236553/REGN727) on the Occurrence of Cardiovascular Events in Patients Who Have Recently Experienced an Acute Coronary Syndrome, ODYSSEY-Outcomes). По плану включение пациентов в исследование ODYSSEY-Outcomes завершится в конце текущего года, и, аналогично исследованию FOURIER с эволокумабом, ожидается, что результаты увидят свет в конце 2017г.
Второй обсуждавшейся проблемой была безопасность нового препарата. На основании имеющейся на данный момент информации она не вызывает особых опасений, хотя члены комитета не исключают появления проблем в будущем при более широком применении этого нового класса соединений. Пока что в рамках проведенных исследований в группах алирокумаба достоверно более часто, чем в группах плацебо, встречались аллергические реакции и нежелательные явления со стороны места введения препарата. Как сообщил представитель компании Sanofi, учитывая широко обсуждаемую в последнее время проблему риска сахарного диабета на фоне статинов, этот вопрос будет предметом отдельного анализа в исследовании ODYSSEY-Outcomes. Окончательное решение FDA по алирокумабу ожидается 24 июля 2015г. Это произойдет так рано, поскольку производитель препарата приобрел ваучер на его приоритетное рассмотрение Управлением.
На следующий день после алирокумаба предметом для рассмотрения EMDAC стал эволокумаб. Подавляющим большинством голосов (11 против 4) комитет принял решение о том, что польза от снижения холестерина эволокумабом перевешивает возможные риски, что, вероятно, будет наиболее заметно у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Второе голосование касалось гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, здесь положительное решение, учитывая масштаб нереализованной потребности в более эффективном лечении у этой категории пациентов, было принято единогласно.
В рамках первого голосования эксперты не отдали своего предпочтения определенной категории пациентов, хотя предположили, что от препарата в наибольшей степени выиграют пациенты с гетерозиготной формой семейной гиперлипидемии и популяция вторичной профилактики, особенно пациенты с наиболее высоким риском, например, те, у кого, несмотря на прием статинов, не удается достичь адекватной степени снижения ЛНП.
Как и в случае с алирокумабом, между экспертами FDA имелись разногласия относительно того, является ли снижение ЛНП не только адекватной суррогатной конечной точкой для снижения кардиоваскулярного риска на фоне гиполипидемической терапии.
Окончательное решение FDA по эволокумабу ожидается в конце августа текущего года.
Источники. [
1
,
2
,
3
]