О болезни Помпе

Это заболевание носит имя голландского патолога Иоганна Кассиануса Помпе, который в 1932 году описал ранее неизвестную патологию у 7-месячной девочки. Оно и сегодня встречается очень нечасто — его распространенность составляет всего 1 случай на 40 тысяч человек.

Почему возникает болезнь Помпе?

Причина развития патологии — редкая мутация в гене, которая была расшифрована лишь в 1989 году. Дефектный ген находится на парных хромосомах, аутосомах, и для передачи по наследству и мать, и отец должны быть его носителями.

Ген, в котором происходит мутация, кодирует белок кислую мальтазу (известна также как альфа-глюкозидаза). Это фермент необходим для расщепления полисахарида гликогена до глюкозы.

При болезни Помпе возникает дефицит кислой мальтазы, из-за чего в клеточных органеллах лизосомах накапливается нерасщепленный гликоген. Поэтому заболевание относят к лизосомным болезням накопления. Клинические проявления заболевания в основном определяются именно накоплением гликогена.

Болезнь Помпе — это редкое генетическое заболевание, которым могут страдать люди, вне зависимости от их пола, возраста и этнической принадлежности. Так как болезнь Помпе — генетическое заболевание, она имеет наследственный характер, то есть передается от родителей к детям.

Наиболее распространенным симптомом болезни Помпе является мышечная слабость, которая непрерывно прогрессирует и без терапии приводит к инвалидизации.

Формы заболевания

Болезнь Помпе может возникать в любом возрасте. В зависимости от того, когда появились симптомы заболевания, различают несколько его форм.

Младенческая (инфантильная, ранняя) форма проявляется в первые месяцы жизни. Младенческая форма болезни характеризуется быстропрогрессирующим течением и летальным исходом от развития сердечно-легочной недостаточности или инфекций дыхательных путей обычно в течение первого года жизни.

Болезнь Помпе с поздним началом. Симптомы проявляются в любом возрасте старше одного года. 

Что такое болезнь Помпе?

Патологические изменения, лежащие в основе заболевания

Причиной болезни является отсутствие или сниженная активность фермента под названием кислая альфа‐глюкозидаза. Этот фермент необходим для расщепления гликогена до глюкозы в лизосомах. Недостаточная активность данного фермента приводит к внутриклеточному накоплению гликогена. Когда в клетках мышц становится много гликогена, клетки повреждаются, и мышцы не могут работать нормально.

Так как при болезни Помпе поражаются мышцы, ее относят к нейромышечным заболеваниям. Симптомы болезни Помпе могут проявиться в любом возрасте, от младенчества до взрослого.

Одна патология, разное развитие болезни

Все пациенты с болезнью Помпе в общем проходят один путь, постепенное накопление гликогена в мышечных тканях ведущее к прогрессирующей мышечной дистрофии. Тяжесть болезни Помпе варьирует в зависимости от возраста пациента, вовлеченности органов в процесс и тяжести мышечных (скелетных, дыхательных и сердечных) поражений.

Большую роль играет скорость прогрессирования заболевания. Болезнь Помпе делится на младенческую форму и болезнь Помпе с поздним началом.

• У младенцев с болезнью Помпе активность GAA составляет, как правило, менее 1% от среднего нормального уровня.
• У детей и взрослых с болезнью Помпе уровни активности фермента GAA могут составлять 1-40% от нормальной активности ферментов.

Течение заболевания

Младенческая форма болезни Помпе

Это наиболее агрессивная и жизнеугрожающая форма болезни, обычно проявляется в первые 6 месяцев жизни. Наиболее типичным признаком является выраженная мышечная слабость (миопатия).

Младенцы с болезнью Помпе имеют сниженный мышечный тонус (гипотония) и не могут поднять голову. Они обычно медленно приобретают моторные навыки, иногда приобретенные навыки у детей с болезнью Помпе могут утрачиваться. Иногда они могут так и не научиться сидеть, ползать или стоять.

Мышечная слабость быстро прогрессирует. Процесс дыхания, сосания и глотания оказывается для них очень трудным. Сердце увеличивается в размерах (кардиомегалия), печень увеличивается в размерах (гепатомегалия), язык увеличивается в размерах (макроглоссия).

Больные дети как правило медленно набирают вес, медленно растут (значительно отставая в росте от детей своего возраста) и имеют проблемы с дыханием. Без своевременного начала лечения дети с болезнью Помпе погибают еще на первом году жизни.

Болезнь Помпе с поздним началом

Болезнь Помпе с поздним началом (БППН) отличается от МБП более мягкими клиническими проявлениями и течением, отсутствием полиорганной патологии (поражение сердца крайне редко) и поздними осложнениями со стороны дыхательной системы в результате слабости мышц диафрагмы и межреберной мускулатуры.

Первым симптомом обычно является слабость в мышцах бедра и голени, что вызывает неустойчивую походку или шаткость. У людей может быть боль в мышцах, и они часто падают. Им очень трудно подниматься по лестнице.

Болезнь Помпе поражает одну из наиболее важных при дыхании мышц — диафрагму. Диафрагма располагается под легкими и сердцем и отделяет грудную полость от брюшной. По мере того, как диафрагма становится слабее, дыхание становится более затруднительным, особенно во время сна.

Утренняя головная боль и дневная сонливость являются результатом этого осложнения. В отдельных случаях, слабость диафрагмы может быть обнаружена ранее всех остальных признаков болезни Помпе.

Симптомы младенческой формы заболевания

О возможном развитии болезни у детей первого года жизни может свидетельствовать комплекс симптомов «вялого ребенка», который становится заметен в первые месяцы жизни.

Признаки классической младенческой формы заболевания:

• мышечная слабость, которая быстро прогрессирует;
• гипертрофия (увеличенные размеры) икроножных мышц, возникающая из-за скопления в них гликогена;
• низкий тонус лицевых мышц;
• выраженная кардиомегалия (увеличенное сердце) с прогрессирующей сердечно-легочной недостаточностью;
• увеличение языка;
• нарушения вскармливания — ребенку сложно сосать и глотать молоко или смесь из-за слабости мышц глотки, гортани и языка;
• хронические пневмонии;
• сильное отставание моторного развития;
• гепатомегалия (увеличенная печень).

Лабораторно — повышение уровня КФК (креатинфосфокиназа) и ЛДГ (лактатдегидрогеназа) в крови вследствие фрагментации миофибрилл. Более чем у половины младенцев увеличена печень.

Также характерным для инфантильной формы заболевания является увеличение сердца за счет накопления гликогена в миокарде. Из-за уплотнения стенок сердца нарушается его работа — развивается кардиомиопатия, которая приводит к сердечной недостаточности.

Симптомы болезни Помпе с поздним началом

Иная клиническая картина возникает при болезни Помпе с поздним началом. Нередко первыми признаками становятся слабость мышц конечностей и параспинальных мышц. Обычно болезнь прогрессирует медленно, часто — на протяжении многих лет.

Классические симптомы болезни Помпе с поздним началом:

• прогрессирующая мышечная слабость;
• нарушение осанки — сколиоз, кифоз, лордоз; отставание лопаток;
• плохая переносимость физических нагрузок, трудности при выполнении физических упражнений;
• трудности при ходьбе, подъеме по лестнице, вставании с корточек, со стула;
• боли в мышцах, спине;
• одышка при незначительных физических нагрузках.

Лабораторно — повышение уровня креатинфосфокиназы в крови до 2000 ед. Поскольку симптомы болезни Помпе с поздним началом могут встречаться при многих других патологиях, а также из-за низкой распространенности этого заболевания, его диагностика довольно сложна.

Чтобы ускорить процесс установки диагноза и как можно быстрее начать лечение, важно при появлении признаков болезни, в частности, прогрессирующей мышечной слабости, не откладывая, обратиться к неврологу или нервно-мышечному специалисту.

Как человеку передается болезнь Помпе?

Гены — участки ДНК, несущие информацию о наследственности. Гены несут в себе код, который программирует функцию клеток, в каком-то смысле, как компьютерная программа для человеческого тела. Будет ли у человека болезнь Помпе зависит от генов, которые он унаследовал от своих родителей.

У людей с болезнью Помпе ген, отвечающий за за выработку лизосомного фермента GAA, поврежден, в связи с чем в организме вырабатывается недостаточно GAA, а в некоторых случаях практически совсем не вырабатывается.

Как объяснено в разделе «Что такое болезнь Помпе?», это приводит к накоплению в мышцах вещества, называемого гликоген, что вызывает проблемы со здоровьем, характерные для болезни Помпе (см. раздел «Что такое болезнь Помпе?»). Люди с болезнью Помпе или их родители не могут предотвратить развития заболевания.

Каким образом болезнь Помпе передается по наследству?

Будет ли у человека болезнь Помпе зависит от генов, которые он получил от своих родителей.

Гены в организме располагаются парами. Один ген в паре передается от матери, другой — от отца. Комбинация «генов GAA», переданных от родителей, определяет, будет ли у того или иного человека болезнь Помпе:

• Если оба «гена GAA» в паре нормальные, у человека не будет болезни Помпе
• Если оба «гена GAA» в паре дефектные, у человека будет болезнь Помпе
• Если один «ген GAA» нормальный, а другой — дефектный, человек будет носителем болезни Помпе.

Сами носители не страдают болезнью Помпе, но они имеют дефектный «ген GAA» и могут передавать его своим детям. Хотя носители болезни Помпе имеют один дефектный «ген GAA», второй нормальный ген продолжает вырабатывать GAA, поэтому вредного накопления гликогена не происходит. Несмотря на то, что у носителей количество вырабатываемого GAA обычно ниже нормы, они не имеют симптомов болезни Помпе.

Вероятность передачи болезни Помпе по наследству

Болезнь Помпе наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Чтобы понять, что это означает на практике, представьте, что и мужчина, и женщина являются носителями болезни Помпе. Другими словами, сами они не страдают болезнью Помпе, но оба имеют по одному дефектному «гену GAA». В этом случае всякий раз при рождении общего ребенка существуют следующие вероятности:

• Вероятность 1 к 4 (т.е. 25%), что ребенок унаследует 2 дефектных «гена GAA», т.е. будет страдать болезнью Помпе.
• Вероятность 2 к 4 (т.е. 50%), что ребенок унаследует 1 дефектный «ген GAA», т.е. будет носителем болезни Помпе (но сам не будет страдать болезнью Помпе).
• Вероятность 1 к 4 (т.е. 25%) что ребенок унаследует 2 нормальных «гена GAA», т.е. родится здоровым (не будет страдать болезнью Помпе или являться ее носителем).

Вышеописанная ситуация, когда оба родителя являются носителями болезни Помпе, является наиболее распространенным сценарием. Но что, если оба родителя страдают болезнью Помпе?

В этом случае каждый их общий ребенок будет носителем заболевания. Если у одного из родителей болезнь Помпе, а другой является ее носителем, существует вероятность 1 к 2 (т.е. 50%), что каждый их общий ребенок будет иметь болезнь Помпе, и 100% вероятность, что он будет носителем. Другими словами, даже если ребенок не страдает болезнью Помпе, он определенно будет ее носителем.

Методы диагностики и лечения болезни Помпе

Диагностика болезни Помпе проста:

• определение уровня фермента методом сухой капли крови;
• молекулярно-генетическая диагностика, выявление генетических мутаций в случае обнаружения сниженного фермента.

Еще недавно лечение болезни Помпе ограничивалось назначением симптоматических лекарств и профилактикой осложнений. Однако сегодня существует терапия, которая позволяет влиять не на следствия заболевания, а на его причину, компенсируя наследственный дефицит кислой мальтазы.

Для улучшения прогноза заболевания критически важен ранний старт ферментозаместительной терапии. Своевременное и непрерывное лечение заболевания позволяет замедлить прогрессирование болезни, улучшить состояние, качество жизни и прогноз.

Какая необходима диагностика при подозрении на болезнь Помпе?

Существует простой и достаточно точный способ диагностики болезни Помпе — это исследование активности фермента кислой α-глюкозидазы. Для проведения этого анализа врачу необходима капля крови из пальца пациента. Каплю крови врач помещает на фильтровальную бумагу, кровь высыхает и врач отправляет образец в запечатанном конверте в лабораторию (метод сухого пятна крови). Через 1-2 недели врач получит результаты исследования.

При нормальной активности фермента болезнь Помпе исключается. Снижение активности фермента свидетельствует о наличии болезни Помпе, и далее диагноз подтверждается генетическим анализом. Генетический анализ позволяет выявить точные изменения в гене, который отвечает за развитие заболевания.

Таким образом, для подтверждения или исключения болезни Помпе существует простой, точный и достаточно быстрый тест. Ранняя диагностика болезни Помпе имеет важное значение для своевременного назначения лечения и предотвращения необратимых последствий заболевания.

Какие существуют сложности диагностики болезни Помпе?

Тест для исключения болезни Помпе часто не проводится, так как врачи не рассматривают болезнь Помпе как возможный диагноз из-за редкости этого заболевания — это одна из основных сложностей диагностики.

• распространённость заболевания составляет 1 случай на 40.000 населения и поэтому многие врачи не встречали в своей практике пациентов с болезнью Помпе и не всегда могут распознать проявления болезни Помпе
• симптомы и признаки болезни Помпе часто трактуются как симптомы более распространенных заболеваний, что приводит к ошибочным диагнозам

Болезнь Помпе может рассматриваться как возможный диагноз у пациента со следующими симптомами: мышечная слабость, частые респираторные инфекции, повышенная утомляемость и частые головные боли. При наличии указанных симптомов врач может назначить исследование для исключения болезни Помпе.

Лабораторные исследования, проводимые во время диагностики болезни Помпе

Диагностика болезни Помпе может быть затруднена по нескольким причинам:

• поскольку болезнь редко встречается, многие врачи ранее не наблюдали пациентов с болезнью Помпе и не рассматривают ее в качестве возможного диагноза
• многие общие признаки и симптомы болезни Помпе могут быть отнесены к более распространенным заболеваниям

Путь людей с болезнью Помпе к постановке верного диагноза может занимать годы или даже десятилетия. Такая задержка связана с тем, что в процессе диагностики обычно принято сначала исключать более распространенные заболевания.

Ранняя диагностика болезни Помпе критически важна, так как без лечения болезнь прогрессирует и приводит к необратимым поражениям органов и систем. Для получения более подробной информации о прохождении обследования Вы можете обратиться в один из Центров диагностики.

Лабораторные исследования, проводимые во время диагностики

Исследования работы сердца

Тесты для обследования сердца наиболее важны для младенцев с болезнью Помпе, у которых почти всегда имеются проблемы с сердцем. Проводится рентгенологическое и ультразвуковое исследование для изучения размера сердца, потому что у младенцев с этим заболеванием сердце часто оказывается аномально большим. Могут проводиться и другие тесты для изучения толщины сердечной мышцы и частоты сердечных сокращений.

Мышечные и двигательные тесты

Мышечная слабость определяется путем изучения движений человека и оценки трудностей при выполнении определенных задач. В отношении младенцев и детей важно также выяснить, соответствуют ли они стандартным для своего возраста этапам развития, таким как время когда ребенок начал сидеть, ползать и ходить.

Дыхательные тесты

Ряд тестов используется для определения, насколько хорошо работают легкие человека, что, в свою очередь, показывает, насколько хорошо функционируют дыхательные мышцы. Кроме того, исследования сна (в ходе которых человека наблюдают и обследуют во время сна) могут выявить проблемы с дыханием, возникающие во время лежания. Это имеет большое значение, поскольку такие проблемы характерны для болезни Помпе.

Лабораторные тесты и анализы крови

Отклонения уровней содержания некоторых веществ в организме от нормы могут указывать на возможное наличие болезни Помпе. Одним из таких веществ является «креатинфосфокиназа» (КФК), уровень которой в организме при повреждении мышц необычно высок. Таким образом, высокий уровень КФК наблюдается у большинства людей с болезнью Помпе, однако он отмечается и при ряде других поражений мышц.

Когда у врачей возникает подозрение мышечное заболевание, они могут взять небольшой образец мышечной ткани для осмотра под микроскопом. Это называется проведением «мышечной биопсии». Если в этих мышечных клетках обнаруживается накопление гликогена, болезнь Помпе подтверждается. Однако крайне важно, из какой части тела берется материал для биопсии, потому что накопление гликогена в мышцах происходит неравномерно и с разной скоростью. Таким образом, ткань для биопсии, взятая из определенных мышц, может не показать накопления гликогена, даже если человек страдает болезнью Помпе.

Подтверждение диагноза

Чтобы выявить, есть ли у пациента болезнь Помпе, необходимо проведение следующих исследований:

Самым важным исследованием для подтверждения болезни Помпе является проведение анализа на активность ферментов в крови для выявления сниженного уровня активности фермента кислой альфа-глюкозидазы (GAA) или даже его отсутствие. Количество GAA у человека с болезнью Помпе может колебаться от менее 1% от нормы (обычно у младенцев) до примерно 30% от нормы. Таким образом, количество GAA менее 1%-30% от нормы обычно указывает на болезнь Помпе.

Исследование активности фермента

Тест на уровень GAA можно проводить на различных образцах, таких как кровь, клетки кожи и мышцы. Использование «метода сухой капли крови» (DBS) имеет следующие преимущества:

• Простота – понадобится лишь несколько капель крови
• Скорость – результаты обычно получают в течение нескольких дней, в отличие от нескольких недель при использовании других методов

Генетическое тестирование

Анализ крови под названием «мутационный анализ» также может быть использован для подтверждения наличия у человека болезни Помпе. Согласно данной методике, называемой также «генотипированием», вместо измерения уровня GAA используется образец крови для определения наличия у человека дефектного гена, вызывающего болезнь Помпе. Этот метод полезен для выявления носителей болезни Помпе в семьях, поскольку носители могут иметь нормальный или почти нормальный уровень GAA.

Жизнь с болезнью Помпе

Если Вам или вашему ребенку поставлен диагноз болезнь Помпе, важно непрерывно контролировать состояние здоровья Вас или вашего ребенка. Необходимо проводить исследования:

1. Лабораторные тесты и анализы крови:

• общий анализ крови
• АЛТ
• АСТ
• КФК

2. Дыхательные тесты:

• ряд тестов, которые используются для определения, насколько хорошо работают легкие человека. В свою очередь это показывает насколько хорошо функционируют дыхательные мышцы. Кроме того, проводятся исследования сна (в ходе которых человека наблюдают и обследуют во время сна) могут выявить проблемы с дыханием, возникающие в состоянии лежа.

3. Мышечные и двигательные тесты:

• мышечная слабость определяется путем изучения движений человека и оценки трудностей при выполнении определенных задач.

4. Инструментальные исследования:

• МРТ/КТ
• ЭМГ
• рентгенография органов грудной клетки.

Оптимальная тактика ведения пациентов при болезни Помпе требует комплексного, мультидисциплинарного подхода, а также специфической (ферментозаместительной терапии) и поддерживающей терапии.

Поддерживающая терапия помогает пациентам с болезнью Помпе сохранять силы и предотвращать осложнения, связанные со слабостью мышц. Респираторная поддержка нужна для осуществления нормально дыхания. Физиотерапия помогает увеличить амплитуду движений, облегчить боль, усилить мускулатуру и уменьшить тугоподвижность. Диетотерапия помогает поддерживать потребление необходимого количества калорий и белка, а также избегать потерю веса. Правильно подобранная терапия в сочетании с поддержкой и заботой окружающих позволит Вам жить полноценной жизнью.

Для получения более полной информации о лечении болезни Помпе пациенту следует проконсультироваться со своим лечащим врачом. В случае возникновения какого-либо нежелательного явления во время лечения, необходимо немедленно связаться со своим лечащим врачом.

Какие специалисты занимаются болезнью Помпе?

Болезнь Помпе может поражать многие органы и системы организма. В процесс диагностики и терапии болезни Помпе могут быть вовлечены такие специалисты здравоохранения, как:

• Неврологи — к валифицированные специалисты по заболеваниям мышц и сопутствующей утрате мышечной функции (один из признаков болезни Помпе).
• Генетики — квалифицированные специалисты по наследственным заболеваниям и проблемам, связанным с химическими процессами в живых клетках.
• Специалисты по дыхательным расстройствам — квалифицированные специалисты по заболеваниям легких, ставших причиной проблем дыхания (один из признаков болезни Помпе).
• Кардиологи — квалифицированные специалисты по заболеваниям сердца (особенно актуально для младенцев с болезнью Помпе).
• Гастроэнтерологи — квалифицированные специалисты по заболеваниям пищеварительного тракта (т.е. желудка и кишечника).

Ферментозаместительная терапия для лечения болезни Помпе

На данный момент для лечения болезни Помпе существует ферментозаместительная терапия (ФЗТ). Фермент способствует удалению гликогена из клеток и предотвращению его дальнейшего накопления.

Фермент медленно вводится в кровоток через вену, обычно на руке или кисти. Это называется ‘внутривенная инфузия’ (или сокращенно ВВ инфузия). Инфузия обычно проводится сначала в больнице/клинике.

Для получения дополнительной информации о лечении болезни Помпе, проконсультируйтесь с врачом. Если у Вас возникли какие-либо нежелательные явления во время лечения болезни Помпе, немедленно свяжитесь с лечащим врачом.

Справочная литература

1. Jeong-A Lim, Lishu Li and Nina Raben; Pompe disease: from pathophysiology to therapy and back again; Front Aging Neurosci. 2014 Jul 23;6:177. doi: 10.3389/fnagi.2014.00177. eCollection 2014.
2. Hirschhorn R, Reuser AJ. Glycogen Storage Disease Type II: Acid α-Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. OMMBID. Available at: http://ommbid.mhmedical.com/book.aspx?bookid=971. Accessed February 2015.
3. Muller-Felber W, Horvath R, Gempel K, Podskarbi T, Shin Y, Pongratz D, et al. Late onset Pompe disease: clinical and neurophysiological spectrum of 38 patients including long-term follow-up in 18 patients. Neuromuscul Disord. 2007.17;698-706.
4. Kishnani PS, Howell RR. Pompe disease in infants and children. J Pediatr 2004; 144(5 Suppl): S35-S43.
5. Gungor D, de Vries JM, Hop WC, et al. Survival and associated factors in 268 adults with Pompe disease prior to treatment with enzyme replacement therapy. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 34
6. Н.П. Котлукова, С.В. Михайлова,Т.М. Букина, Е.Ю. Захарова; Младенческая форма болезни Помпе: клиника, диагностика и лечение; Нервно-мышечные болезни. 2012;(4):66-73.
7. Никитин С. С. и др. Клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи пациентам с болезнью Помпе //Нервно-мышечные болезни — 2016. — Т. 6. — № 1. — С.12-42
8. Miguel A. Barba-Romero, Emilia Barrot, Juan Bautista-Lorite, Eduardo Gutiérrez-Rivas, Isabel Illa, Luis M. Jiménez, Myriam Ley-Martos, Adolfo López de Munain, Julio Pardo, Samuel I. Pascual-Pascual, Jordi Pérez-López, Jesús Solera, Juan J. Vílchez-Padilla; Clinical guidelines for late-onset Pompe disease; Rev Neurol 2012; 54 (8): 497-507.