Болезнь Фабри

Болезнь Фабри — редкое жизнеугрожающее заболевание, поражающее различные органы и системы. Признаки и симптомы у пациентов могут различаться, но в большинстве случаев болезнь имеет неврологические, нефрологические и кардиальные проявления.

Болезнь Фабри является наследственным, сцепленным с Х-хромосомой, прогрессирующим, полиорганным, редким заболеванием, которое может поражать как мужчин, так и женщин любого возраста и этнической принадлежности. Оно впервые было описано как отдельное заболевание в 1898 г. докторами Вильямом Андерсоном (Англия) и Йоханнесом Фабри (Германия). Болезнь Фабри также известна под названием angiokeratoma corporis diffusum universal (диффузная универсальная ангиокератома) и болезнь Андерсона-Фабри.

Что такое болезнь Фабри?

Патологические изменения, лежащие в основе заболевания. Болезнь Фабри является одним из более пятидесяти известных редких наследственных заболеваний, называемых «лизосомные болезни накопления». Каждое из этих заболеваний обусловлено врожденным генетическим дефектом, приводящим к дефициту определенного лизосомного фермента или группы ферментов.

Возраст начала заболевания, пораженные органы и системы, а также тяжесть нарушений могут значительно варьировать, но всегда являются прогрессирующими.

Болезнь Фабри вызвана дефектом гена, отвечающего за образование лизосомального фермента α-галактозидазы-А (α-ГАЛ). Частичный или полный дефицит α-ГАЛ приводит к нарушению обмена липидов (в частности глоботриаозилцерамида — GL-3, GB-3), что способствует их накоплению в стенке сосудов и тканях органов и систем и приводит к прогрессирующему поражению органов и нарушению их функционирования — почечной или сердечной недостаточности.

Клиническая картина заболевания

Болезнь Фабри характеризуется большим разнообразием гетерогенно прогрессирующих клинических фенотипов. Ранее был задокументирован только “классический” вариант болезни Фабри. В настоящее время зарегистрированы также неклассические варианты. Из-за такого широкого разнообразия, клинические проявления заболевания у пациентов могут значительно отличаться.

Клинические проявления болезни Фабри у пациентов могут включать в себя нейропатические боли, болевые кризы (кризы Фабри), непереносимость жары/холода, дерматологические поражения (ангиокератомы), желудочно-кишечные нарушения, нарушения со стороны сердца (например, аритмии и гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ)) и нарушения со стороны почек. Такое широкое разнообразие клинических проявлений может затруднить постановку диагноза болезни Фабри.

Как человеку передается болезнь Фабри?

Гены — участки ДНК, несущие информацию о наследственности. Гены несут в себе код, который программирует функцию клеток, в каком-то смысле, как компьютерная программа для человеческого тела. Будет ли у человека болезнь Фабри зависит от генов, которые он унаследовал от своих родителей.

У людей с болезнью Фабри ген, который отвечает за выработку лизосомного фермента α-галактозидазы-А (α-ГАЛ), является дефектным, таким образом, фермент не образуется вообще, вырабатывается мало или вырабатываемый фермент не работает. Это приводит к накоплению вещества, называемого глоботриаозилцерамид (GL-3) в разных органах  и системах организма, что вызывает проблемы со здоровьем, которые свойственны при болезни Фабри. Люди с болезнью Фабри или их родители не могут предотвратить развития заболевания.

Каким образом болезнь Фабри передается по наследству в семьях?

Будет ли у человека болезнь Фабри зависит от генов, которые он получил от своих родителей.

Все гены в человеческом организме находятся в крохотных структурах, называемых «хромосомы», которые присутствуют в каждой клетке. Каждая человеческая клетка содержит 23 пары хромосом (что составляет, в общем, 46 хромосом). Из каждой пары хромосом мы получаем одну от нашей матери и одну от отца. Одна из этих 23 пар хромосом определяет, какого мы пола — мужского или женского. Такие хромосомы называются «половые хромосомы» и они бывают двух видов, X и Y. Женщины имеют по две X-хромосомы в каждой клетке (обычно это записывается как XX). Мужчины имеют одну X-хромосому и одну Y-хромосому (обычно это записывается как XY). Так же как гены, которые определяют нашу половую принадлежность, есть гены на X- и Y- хромосомах, которые кодируют многое другое.

Например, существует ген, который отвечает за свертывание крови и ген, который позволяет различать цвета. Ген, отвечающий за образование фермента α-галактозидазы-А (α-ГАЛ), располагается в Х хромосоме. По этой причине болезнь Фабри называется генетическим заболеванием, “сцепленным с Х-хромосомой”. Этот ген никогда не обнаруживается в Y-хромосоме.

Из-за того, что ген, ответственный за фермент α-галактозидазы-А (α-ГАЛ) находится только в Х- хромосоме, болезнь Фабри по-разному проявляется у мужчин и женщин. У мужчин с болезнью Фабри всегда будет присутствовать дефектный α-галактозидазы-А (α-ГАЛ) ген, поскольку они имеют единственную Х-хромосому. Это означает, что у мужчин с болезнью Фабри, как правило, очень мало активного фермента α-галактозидазы-А (α-ГАЛ) или он совсем отсутствует. У женщин две Х-хромосомы, и в том случае, если у них есть болезнь Фабри, обычно в одной хромосоме находится дефектный ген, а в другой хромосоме — нормально функционирующий ген. В клетках тела женщины одна из Х-хромосом является инактивированной в результате процесса, который называется Х-инактивацией (также называемой лионизацией). Это случайный процесс, который происходит в каждой клетке у женщин.

В результате такой вариабельности симптомы, их тяжесть и возраст, в котором они проявляются, значительно различаются среди женщин, но они могут быть такими же тяжелыми, как и у мужчин.

Мужчины с дефектным геном передают его всем своим дочерям и никому из своих сыновей. У женщины с дефектным геном есть 50 % вероятность его передачи во время беременности.

Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis 2010; 5:30.

Когда болезнью Фабри страдает отец

Мужчина передает свою пораженную Х-хромосому своим дочерям, а свою Y хромосому своим сыновьям. Когда у мужчины имеется поврежденный ген болезни Фабри, он передает неисправный ген, кодирующий α-галактозидазы-А (α-ГАЛ), со своей Х-хромосомой всем своим дочерям и они также будут иметь пораженную Х-хромосому. Пораженная Х-хромосома не будет передаваться его сыновьям (поскольку им он передает только свою Y-хромосому, и они обычно получают непораженную Х-хромосому от своей матери).

Когда болезнью Фабри страдает мать

Женщина передает одну свою Х-хромосому своим сыновьям или дочерям. Если женщина страдает болезнью Фабри, обычно только одна из двух ее Х-хромосом несет в себе дефектный ген α-галактозидазы-А (α-ГАЛ). Это означает, что у нее есть 50 % вероятность (при каждом рождении ребенка) передать пораженную хромосому ее сыновьям или дочерям. Другие члены семьи также могут быть страдать болезнью Фабри.

Основные признаки и симптомы болезни Фабри

Болезнь Фабри – редкое заболевание, поэтому оно не так легко узнаваемо врачами. Большинство симптомов специфичны не только для этого заболевания, поэтому путь до диагноза «болезнь Фабри» может занять много времени. Однако существует перечень признаков и симптомов характерных для пациентов с болезнью Фабри (взрослых и детей):

• Жгучая колющая боль в ладонях и стопах
• Острые приступы мучительной боли (кризы Фабри)
• Нарушение потоотделения
• Непереносимость жары/холода
• Сыпь на коже (ангиокератомы) (см изображение ниже)
• Помутнение роговицы в виде завитка, которое не ослабляет зрение
• Шум в ушах, потеря слуха
• Желудочно-кишечные расстройства, диарея
• Кардиологические проявления (включая увеличенное сердце и нарушение ритма)
• Нарушение функции почек, которое в конечном итоге приводит к терминальной стадии хронической почечной недостаточности
• Проявления со стороны нервной системы, в том числе инсульт
• Психологические проблемы, такие как депрессия.

Вы можете обратиться за получением консультации специалиста-генетика в один из Федеральных генетических центров, если Вы наблюдаете у себя признаки и симптомы, описанные выше.

Болезнь Фабри у детей и взрослых

Болезнь Фабри развивается с течением времени и прогрессирует (постепенно вызывая все больше нарушений в работе организма).

Некоторые симптомы могут усугубляться, также возможно возникновение новых симптомов. По мере прогрессирования заболевания у пациентов с болезнью Фабри могут появляться серьезные проблемы со здоровьем. Симптомы могут впервые появиться в детстве.

Заболевание может развиваться в организме незаметно, во многих случаях не вызывая видимых признаков и симптомов, при этом непрерывно прогрессируя. Если болезнь Фабри заподозрена рано, лечащий врач может наблюдать за состоянием пациента и грамотно управлять течением болезни с целью замедления прогрессирования и улучшения качества жизни пациента.

Методы диагностики болезни Фабри

Диагностика болезни Фабри может быть затруднена по нескольким причинам:

• поскольку болезнь редко встречается, многие врачи ранее не наблюдали пациентов с болезнью Фабри и не рассматривают ее в качестве возможного диагноза;
• многие общие признаки и симптомы болезни Фабри (такие как лихорадка и чувство усталости) могут быть отнесены к более распространенным заболеваниям;
• болезнь Фабри может поражать многие органы и системы, и пациенты могут наблюдаться у врачей разных специальностей.

Сбор семейного анамнеза пациента может помочь врачу диагностировать болезнь Фабри. Из-за характера заболевания, им, как правило, страдают несколько человек в семье, и у них могут отмечаться серьезные проблемы со здоровьем, такие как нарушения работы почек, сердца и/или инсульты.

Путь людей с болезнью Фабри к постановке верного диагноза может занимать годы или даже десятилетия, при этом пациенты могут наблюдаться у врачей разных специальностей и проходить большое количество обследований. Такая задержка связана с тем, что в процессе диагностики обычно принято сначала исключать более распространенные заболевания.

Ранняя диагностика болезни Фабри критически важна, так как без лечения болезнь прогрессирует и приводит к необратимым поражениям органов и систем.

Лабораторные исследования, проводимые во время диагностики болезни Фабри

Чтобы выявить, есть ли у пациента болезнь Фабри, необходимо проведение следующих исследований:

1. Исследования активности ферментов.

Самым важным исследованием для подтверждения болезни Фабри является проведение анализа на активность ферментов в крови для выявления сниженного уровня активности фермента альфа-галактозидазы. У мужчин с болезнью Фабри уровень активности этого фермента значительно снижен, а у женщин может находится в пределах нормы. Именно поэтому у женщин рекомендуется сразу проводить генетическое тестирование. Анализ также может быть проведен и на других типах образцов, таких как клетки кожи, называемые фибробластами или «методом сухой капли крови» (DBS).

2. Генетическое тестирование.

Генетическое тестирование может проводиться для диагностики болезни Фабри, а также для уточнения того, какие именно дефекты в гене GLA вызывают заболевание. Этот метод называется «генотипирование» и может предоставить врачам полезную информацию. Пациенту с болезнью Фабри и членам его семьи может быть предложена консультация на этом этапе, чтобы они могли узнать о том, как заболевание повлияет на их жизнь.

Поскольку болезнь Фабри может влиять на различные системы органов, врачи могут проводить другие тесты и обследования, чтобы понять, каким образом болезнь Фабри влияет на различные органы и системы.

Семейный скрининг для диагностики Фабри

Поскольку болезнь Фабри является Х-сцепленным заболеванием, весьма вероятно, что другие члены семьи пациента также подвержены заболеванию. Семейный скрининг позволяет врачу диагностировать болезнь Фабри у других членов семьи и начать лечение.

Если члены семьи хотят принять участие в семейном скрининге, необходимо провести оценку активности фермента в их крови для мужчин и генетический анализ для женщин. Это позволит выявить пациентов с болезнью Фабри среди членов семьи. Пациенты могут помочь своему врачу, создав родословную с именами членов своей семьи, включая бабушек и дедушек, теть, дядей, двоюродных братьев и сестер.

Тех членов семьи, у которых есть дефектный ген, но на данный момент отсутствуют проблемы со здоровьем, врач должен регулярно обследовать на предмет развития у них признаков или симптомов болезни Фабри и начинать терапию в случае возникновения таких признаков или симптомов. Тем членам семьи, у которых нет дефектного гена, результаты анализа могут обеспечить спокойствие.

Ниже приведен пример того, как создать генеалогическое древо. Рекомендуется составить генеалогическое древо с помощью специалиста или генетического консультанта в области здравоохранения.

Как создать генеалогическое древо по болезни Фабри:

• впишите имя каждого члена семьи;
• укажите их пол при помощи буквы 'M' для мужчин или 'Ж' для женщин;
• закрасьте круг при наличии подтвержденного диагноза болезни Фабри;
• добавьте текущий возраст (если член семьи жив);
• перечислите все симптомы, которые были у члена семьи в течение его жизни.

Управление симптомами и жизнь с болезнью Фабри

Пациенту с болезнью Фабри необходимо пройти несколько обследований, чтобы выяснить, как именно болезнь Фабри влияет на него.

Эти обследования могут включать в себя:

• исследования крови;
• исследования мочи;
• обследование сердца;
• сцинтиграфия головного мозга;
• исследование слуха;
• исследование зрения;
• тесты, оценивающие уровень тревоги и депрессии.

Какие специалисты занимаются лечением болезни Фабри?

Болезнь Фабри поражает различные органы и системы, а пациенты могут наблюдаться у врачей разных специальностей. Так, в процесс диагностики и терапии болезни Фабри могут быть вовлечены такие специалисты здравоохранения, как:

• генетические консультанты и генетики, которые могут помочь с составлением родословной и предоставить помощь в обследовании других членов семьи, которые могут быть поражены;
• нефрологи, которые могут помочь в лечении заболеваний почек;
• неврологи, которые могут помочь в лечении расстройств нервной системы;
• педиатры, которые могут помочь в лечении детей и подростков;
• кардиологи, которые могут помочь в лечении проблем с сердцем;
• дерматологи, которые могут помочь в лечении кожных заболеваний;
• офтальмологи, которые могут помочь в лечении глазных проблем;
• гастроэнтерологи, которые могут помочь в лечении желудочно-кишечных расстройств;
• психиатры, психологи и социальные работники, которые могут помочь в решении проблем психического здоровья.

Ферментозаместительная терапия для лечения болезни Фабри

На данный момент для лечения болезни Фабри существует фермент заместительная терапия (ФЗТ). Фермент способствует удалению GL-3 из клеток и предотвращению его дальнейшего накопления.

Фермент медленно вводится в кровоток через вену, обычно на руке или кисти. Это называется ‘внутривенная инфузия’ (или сокращенно ВВ инфузия). Инфузия обычно проводится сначала в больнице/клинике.

Для получения дополнительной информации о лечении болезни Фабри, проконсультируйтесь с врачом.

Если у Вас возникли какие-либо нежелательные явления во время лечения болезни Фабри, немедленно свяжитесь с лечащим врачом.