О мукополисахаридозе

Мукополисахаридозы (МПС) — группа редких наследственных заболеваний обмена веществ, приводящих к прогрессирующему поражению множества органов и тканей.

Всего выделяют 6 типов мукополисахаридозов, каждый из которых характеризуется проблемой, вызванной определенным ферментом. Данный ресурс посвящен мукополисахаридозу I типа, связанному с недостаточностью фермента альфа-L-идуронидазы.

Еще в утробе матери нехватка фермента начинает приводить к нарушению нормального развития органов и тканей, которое прогрессируют по мере роста ребенка после рождения. Деформация скелета, патология суставов, клапанов сердца, частые респираторные заболевания, поражение нервной системы вплоть до умственной отсталости — вот неполный перечень проявлений мукополисахаридоза I типа. В итоге ребенок может стать инвалидом.

Что такое мукополисахаридоз?

Мукополисахаридозы представляют собой группу из 11 редких наследственных (т.е. передающихся от родителей к детям) заболеваний, которые связаны с нарушением обмена гликозаминогликанов. Данные вещества присутствуют в организме человека повсеместно и заполняют пространство между клетками, поэтому нарушение их метаболизма приводит к серьезным нарушениям функций практически каждого органа.

В зависимости от гена, который поражается при мукополисахаридозе, определяется тип заболевания. Всего выделяют 11 генов, поломки (мутации) в которых приводят к снижению или потере функции определенных ферментов, разрушающих гликозаминогликаны и приводящих к развитию мукополисахаридоза какого-либо типа. В настоящее время только 4 из 11 типов мукополисахаридозов поддаются лечению: мукополисахаридоз I, II, IV и VI типов. Своевременно начатая терапия позволяет улучшить качество жизни заболевшего и предотвратить серьезные нарушения функций организма.

Мукополисахаридоз I типа (МПС I) — как и другие типы мукополисахаридозов, является наследственным заболеванием, причиной которого является унаследованный от обоих родителей (в большинстве случаев, здоровых) поломанные гены.

Из-за генных изменений возникает дефицит фермента (альфа-L-идуронидаза), приводящий к накоплению мукополисахаридов (или гликозаминогликанов) в соединительной ткани всех органов — в центральной нервной системе, сердце, сосудах, опорно-двигательном аппарате, печени, селезенке, органах зрения и слуха.

В зависимости от проявлений заболевания выделяют разные по степени тяжести формы МПС I.

Клиническая картина заболевания

Поскольку гликозаминогликаны накапливаются практически во всех органах и тканях, заболевание имеет множество клинических появлений. Наиболее часто родители обращаются к врачу в связи с одним или несколькими проявлениями мукополисахаридоза у ребенка:

• cуставы : тугоподвижность суставов рук, изменение их формы, напоминающее ревматоидный артрит без признаков воспаления;
• сердце: прогрессирующая недостаточность клапанов сердца, чаще всего митрального с потерей его функции;
• нервная система: отек оболочки «сдавливает» головной мозг, приводя к повышению внутричерепного давления. Также поражаются клетки самого мозга, что в итоге проявляется в виде прогрессирующего поражения нервной системы, вплоть до умственной отсталости;
• органы дыхания: откладывающиеся гликозаминогликаны увеличивают "размеры трахеи", сужая ее просвет, и являются причиной утолщения голосовых связок. В результате нормальная циркуляция воздуха затрудняется, что приводит к развитию частых респираторных заболеваний у таких детей;
• внешние проявления: изменение черт лица (грубые, крупные черты лица, выступающий подбородок, большой рот), короткая утолщенная шея, большой язык, оставляющий рот приоткрытым.

Симптомы могут различаться в зависимости от формы заболевания.

Как человеку передается мукополисахаридоз?

Гены — участки ДНК, несущие информацию о наследственности. Гены несут в себе код, который программирует функцию клеток, в каком-то смысле, как компьютерная программа для человеческого тела. Будет ли у человека мукополисахаридоз зависит от генов, которые он унаследовал от своих родителей.

У людей с мукополисахаридозом ген IDUA, который отвечает за выработку фермента α-L-идуронидазы, является дефектным, таким образом, фермент не образуется вообще, вырабатывается мало или вырабатываемый фермент не функционирует. Это приводит к накоплению веществ, называемых гликозаминогликанами, в разных органах и системах организма, что вызывает проблемы со здоровьем, которые наблюдаются при мукополисахаридозе. Люди с мукополисахаридозом или их родители не могут предотвратить развитие заболевания.

Каким образом мукополисахаридоз передается по наследству?

Будет ли у человека мукополисахаридоз, зависит от генов, которые он получил от своих родителей.

Гены в организме располагаются парами. Один ген в паре передается от матери, другой — от отца. Комбинация генов IDUA, полученных от родителей, определяет, будет ли у того или иного человека мукополисахаридоз:

• если оба гена IDUA в паре нормальные, у человека не будет мукополисахаридоза;
• если оба гена IDUA в паре дефектные, у человека будет мукополисахаридоз;
• если один ген IDUA нормальный, а другой — дефектный, человек будет носителем мукополисахаридоза.

Сами носители не страдают мукополисахаридозом, но они имеют дефектный ген IDUA, который получили от кого-то из своих родителей и могут передавать его детям. Хотя носители мукополисахаридоза имеют один дефектный ген IDUA, второй нормальный ген продолжает вырабатывать нужный фермент, поэтому вредного накопления гликозаминогликанов не происходит, а значит симптомы заболевания не проявляются.

Предотвратить мукополисахаридоз невозможно. Генетическое консультирование обоих родителей, являющихся носителями мукополисахаридоза, еще до рождения ребенка позволяет только рассчитать вероятность рождения заболевшего в семье. И эта вероятность составляет 25%.

Вероятность передачи мукополисахаридоза по наследству

Мукополисахаридоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Чтобы понять, что это означает на практике, представьте, что и мужчина, и женщина являются носителями мукополисахаридоза. Другими словами, сами они не страдают болезнью, но оба имеют по одному дефектному гену IDUA. В этом случае всякий раз при рождении общего ребенка существуют следующие вероятности:

• вероятность 1 к 4 (т.е. 25%), что ребенок унаследует 2 дефектных гена IDUA, т.е. будет страдать мукополисахаридозом I типа;
• вероятность 2 к 4 (т.е. 50%), что ребенок унаследует 1 дефектный ген IDUA, т.е. будет носителем мукополисахаридоза I типа (но сам не будет страдать болезнью);
• вероятность 1 к 4 (т.е. 25%) что ребенок унаследует 2 нормальных гена IDUA, т.е. родится здоровым (не будет страдать мукополисахаридозом I типа или являться его носителем).

Вышеописанная ситуация, когда оба родителя являются носителями мукополисахаридоза и не знают об этом, является наиболее распространенным сценарием. Но что если оба родителя страдают мукополисахаридозом? В этом случае каждый их общий ребенок заболеет.

Если у одного из родителей мукополисахаридоз, а другой является носителем дефектного IDUA гена, существует вероятность 1 к 2 (т.е. 50%), что каждый их общий ребенок будет иметь мукополисахаридоз, и 100% вероятность, что он будет носителем. Другими словами, даже если ребенок не страдает мукополисахаридозом, он определенно будет носителем заболевания.

Признаки и симптомы мукополисахаридоза I типа

Первые признаки болезни могут проявится спустя несколько месяцев или лет с момента рождения и постепенно становятся более выраженными.

Обычно имеются общие внешние признаки:

• рост ниже среднего, «коренастое» телосложение;
• большая голова, выдающийся вперед лоб;
• большие губы, широко расположенные зубы и большой язык;
• плоский нос с широкими ноздрями;
• деформация костей ног, измененная походка («на носочках»);
• искривление позвоночника.

Помимо внешних признаков при мукополисахаридозе I типа могут поражаться различные внутренние органы:

• поражение глаз: помутнение роговицы и снижение остроты зрения;
• затруднения движений в суставах (тугоподвижность суставов);
• поражение сердца (могут страдать клапаны сердца);
• нарушение дыхания, появление храпа;
• частые инфекции дыхательных путей, включая насморк, гаймориты и другие воспалительные процессы в пазухах носа;
• ушные инфекции, снижение слуха;
• появление пупочных и паховых грыж;
• понос (диарея);
• увеличение размеров печени и селезенки больше нормы.

У пациента с мукополисахаридозом I типа могут наблюдаться не все указанные проявления заболевания, а сочетание нескольких признаков (например, низкий рост и тугоподвижность суставов при увеличенной печени).

Тяжелая форма мукополисахаридоза I типа (синдром Гурлер)

Возраст появления симптомов, скорость усугубления симптомов, а в некоторых случаях и тип генетической мутации определяют форму мукополисахаридоза по степени тяжести:

• тяжелая форма (по-другому называется «синдром Гурлер»);
• мягкая форма (самую мягкую форму называют «синдром Шейе» и промежуточную форму с более выраженными симптомами - «Гурлер-Шейе»).

У детей с тяжелой формой симптомы проявляются в течение первых 2 лет жизни, при этом самые первые признаки уже можно наблюдать в первые 3-7 месяцев жизни. Пациенты с тяжелой формой часто рождаются крупными и быстро растут в течение первого года жизни, но потом рост замедляется и к 3 году жизни уже наблюдается задержка роста.

У ребенка с тяжелой формой мукополисахаридоза I типа развивается огрубение черт лица, что может служить важным признаком, позволяющим заподозрить заболевание.

В результате повреждения внутреннего и среднего уха пациенты часто нуждаются в слуховом аппарате. Увеличение языка затрудняет дыхание и речь, а также мешает нормальному приему пищи и жидкости, поэтому дети с тяжелой формой могут наблюдаться у ЛОР-врачей.

Частым симптомом является помутнение роговицы и нарушения зрения, затрудняющие чтение и ориентацию пациентов в пространстве, однако из-за того, что помутнение роговицы развивается с периферии, то этот признак не сразу становится очевидным для родителей пациента и врачей.

Отложение гликозаминогликанов (мукополисахаридов) в опорно-двигательном аппарате приводит к ограничению подвижности. Частым симптомом является сколиоз или появление горба. Поражение суставов рук и ног носит тяжелый характер, у пациентов изменена походка, они часто не могут подняться по лестнице, поднять руки, взять какой-либо предмет. Могут быть изменения кистей — пальцы рук находятся в несколько согнутом состоянии, тугоподвижны, формируется вид кисти по типу «когтистой лапы».

У пациентов с тяжелой формой часто возникают грыжи, требующие хирургического лечения.

При осмотре кардиологом могут обнаруживаться поражения клапанов сердца.

В случае тяжелой формы мукополисахаридоза I типа значительно снижен интеллект пациентов, их способность к обучению и нормальному развитию. Некоторые дети могут потерять способность говорить.

При тяжелой форме заболевание может проявится не всеми указанными выше симптомами, а комбинацией поражений (например, выраженные изменения лица, поражение сердца, частые инфекции, задержка роста). При тяжелой форме быстрее ухудшается состояние пациента, в отличие от мягких форм.

Без надлежащего лечения пациенты обычно умирают.

Мягкая форма мукополисахаридоза I типа (синдром Гурлер-Шейе)

Первые проявления заболевания при синдроме Гурлер-Шейе наблюдаются в среднем в возрасте 4 лет, но могут и раньше.

При промежуточной форме МПС I, как и при тяжелой форме, поражаются многие органы, но при этом прогрессирование заболевание происходит медленнее. Характерно умеренное отставание в физическом и интеллектуальном развитии.

Самые частые симптомы при синдроме Гурлер-Шейе: грубые черты лица, помутнение роговицы, увеличение печени и селезенки, ограничение подвижности суставов и поражения клапанов. Характерна задержка роста.

• грыжи (пупочные или паховые) встречаются у 60% пациентов с синдромом Гурлер-Шейе;
• поражение сердца наблюдается у большинства больных (59% пациентов с синдромом Гурлер-Шейе);
• тугоподвижность суставов наблюдается примерно у 57% пациентов с промежуточной формой и может проявляться развитием «когтистой лапы» (согнутые пальцы рук).

У пациента с мукополисахаридозом I типа могут наблюдаться не все указанные проявления заболевания, а сочетание нескольких признаков (например, низкий рост и тугоподвижность суставов при увеличенной печени).

Мягкая форма мукополисахаридоза I типа (синдром Шейе)

Наибольшую сложность для диагностики представляет именно мягкая форма мукополисахаридоза I типа из-за редкости данного заболевания и разнообразия клинических симптомов.

При мягкой форме заболевания первые признаки часто возникают в возрасте от 5 до 13 лет (в некоторых случаях раньше или позже). При мягкой форме усугубление симптомов происходит не так быстро, как при тяжелой форме и поражение органов может быть не таким критичным, как при тяжелых формах. При х МПС I внешние изменения не выражены.

Важно отметить, что при мягких формах МПС I у пациентов не сильно или вовсе не страдает интеллект, и сохраняется возможность совершать многие виды активностей. Однако мягкие формы болезни также могут иметь инвалидизирующее течение и значительно снижать качество жизни больных.

Поражения органов, характерные для мягкой формы мукополисахаридоза I типа:

• тугоподвижность суставов ( в том числе пальцев рук) — одно из самых частых проявлений МПС I типа. Симптом характерен для 70% пациентов;
• помутнение роговицы встречается у 70% пациентов с мягкой формой;
• поражение клапанов сердца можно встретить у 68% пациентов с синдромом Шейе;
• грыжи и синдром запястного канала встречается более чем у 50% пациентов с мягкой формой МПС I.

При диагностике пациентов с мягкой формой врач прежде всего обращает внимание на комбинации симптомов, затрагивающих различные системы органов: например, на мысль о МПС I типа может навести появление у пациента грыжи, тугоподвижности суставов и помутнение роговицы. Еще одним примером комбинации симптомов, характерной для МПС I типа, является задержка роста и тугоподвижность суставов при нормальном уровне гормонов.

Таким образом, мягкая форма МПС I типа может проявляться не всеми указанными выше симптомами, а комбинацией поражений. При этом из-за редкости заболевания и разнообразия клинических симптомов врачам бывает сложно быстро поставить правильный диагноз.

Методы диагностики болезни МПС

В настоящее время для диагностики мукополисахаридозов, в том числе и мукополисахаридоза I типа, доступен простой и информативный тест. Он заключается в анализе активности фермента альфа-L-идуронидазы в высушенной капле крови. Для проведения анализа врачу необходимо взять у пациента каплю крови из пальца и пропитать ею специальную фильтровальную бумагу, после чего высушить в определенных условиях. Подготовленный образец запечатывается и отправляется в лабораторию. Если активность фермента в норме, то диагноз мукополисахаридоза исключается. Если же активность фермента значительно снижена, то проводится дополнительный генетический анализ для подтверждения наличия заболевания.

Чем раньше проведена диагностика при подозрении на мукополисахаридоз, тем быстрее может быть назначена соответствующая терапия, которая позволит предотвратить развитие необратимых изменений функций организма.

Проблемы диагностики МПС

К сожалению, своевременная диагностика затруднена по нескольким причинам:

• поскольку болезнь редко встречается, многие врачи ранее не наблюдали пациентов с мукополисахаридозом I типа и не рассматривают его в качестве возможного диагноза;
• многие общие признаки и симптомы мукополисахаридоза I типа могут быть отнесены к более распространенным заболеваниям. Например, мукополисахаридоз I типа очень часто сопровождается тугоподвижностью суставов и низкорослостью. Но в большинстве случаев врачи связывают эти симптомы с ревматоидным артритом и эндокринными нарушениями соответственно.

Путь людей с мукополисахаридозом I типа к постановке верного диагноза может занимать годы или даже десятилетия. Такая задержка связана с тем, что в процессе диагностики принято сначала исключать более распространенные заболевания. Ранняя диагностика болезни критически важна, так как, независимо от формы, без лечения болезнь прогрессирует и приводит к необратимым поражениям органов и систем.

Семейный скрининг для диагностики МПС

Мукополисахаридоз является наследственным заболеванием и передается от родителей к детям, поэтому, хотя это редкое заболевание, высока вероятность того, что близкие родственники пациента также подвержены заболеванию или являются его носителями. Проводить обследование членов семьи пациента с мукополисахаридозом крайне важно, так как своевременная диагностика является ключевым фактором эффективного лечения заболевания.

При наличии мукополисахаридоза в семейном анамнезе, при необходимости, назначается генетическое консультирование членов семьи. В первую очередь такой анализ позволит выявить наличие или отсутствие заболевания у братьев/сестер пациента, а также определить, от кого из родителей был унаследован дефектный ген. Семейный скрининг особенно актуален для типов мукополисахаридоза, которые уже сейчас имеют патогенетическую терапию, например, для мукополисахаридоза I типа. Своевременное выявление МПС I типа позволит начать терапию как можно раньше и избежать развития необратимых нарушений в организме пациента.

Жизнь с мукополисахаридозом

Пациенту с мукополисахаридозом необходимо пройти несколько обследований, чтобы выяснить, как именно болезнь влияет на него. Эти обследования могут включать в себя:

• исследования крови;
• исследования мочи;
• УЗИ органов брюшной полости, селезенки, сердца;
• электромиографию, электронейромиографию;
• исследование слуха;
• исследование нервной системы (электроэнцефалографию, полисомнографию, МРТ и т.д.);
• исследование скелета.

Какие специалисты занимаются лечением болезни МПС

Мукополисахаридоз может воздействовать на многие системы организма, и именно поэтому терапией данного заболевания занимаются врачи разных специальностей.

К этим специалистам относятся:

• терапевты/врачи общей практики или педиатры — оценивают функции внутренних органов и общие признаки заболевания;
• хирурги-ортопеды — оценивают рост и функции костной системы;
• ревматологи — могут оказывать помощь при наличии изменений в суставах;
• гастроэнтерологи — оценивают функции системы пищеварения;
• рентгенологи — занимаются проведением исследований внутренних органов;
• генетики — проводят генетическое тестирование и подтверждают заболевание в случае положительных результатов тестирования;
• эндокринологи — оценивают гормональное состояние пациента и возможные связанные с ним задержки роста;
• неврологи — подключаются при нарушениях со стороны нервной системы;
• психиатры/психологи — занимаются вопросами психического здоровья пациентов.

Ферментозаместительная терапия для лечения болезни МПС

В настоящее время для нескольких типов мукополисахаридозов, в частности для МПС I типа, доступна патогенетическая терапия. Она представляет собой замещение нефункционирующего фермента его воспроизведенной активной копией (ферментозаместительная терапия). Вводимый фермент способен расщеплять гликозаминогликаны (мукополисахариды) и предотвращать их дальнейшее накопление. Введение фермента осуществляется внутривенно путем инфузии препарата.

Помимо ферментозаместительной терапии лечение тяжелой формы мукополисахаридоза I типа также осуществляется с помощью пересадки гемопоэтических стволовых клеток от донора (трансплантация проводится только в возрасте до 2,5 лет). При этом ферментозаместительная терапия может проводиться как до, так и после трансплантации.

Ввиду тяжести и довольно быстрого прогрессирования заболевания, своевременно инициированная ферментозаместительная терапия позволяет предотвратить дальнейшее развитие заболевание и необратимое повреждение органов и их систем.

Фермент медленно вводится в кровоток через вену, обычно на руке или кисти. Это называется ‘внутривенная инфузия’ (или сокращенно в/в инфузия). Инфузия обычно проводится в больнице/клинике.

Для получения дополнительной информации о лечении мукополисахаридоза I типа, проконсультируйтесь с врачом.

Если у Вас возникли какие-либо нежелательные явления во время лечения мукополисахаридоза I типа, немедленно свяжитесь с лечащим врачом.

Программа лекарственного обеспечения

С 2019 года все пациенты с мукополисахаридозом I типа обеспечиваются препаратом за счет средств федерального бюджета.

Порядок обеспечения пациента препаратом регламентируется Постановлением РФ от 26 ноября 2018 г. №1416 «О порядке организации обеспечения лекарственными препаратами лиц, больных гемофилией, муковосцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, рассеянным склерозом, гемолитико-уремичесикм синдромом, юношеским артритом с системным началом, мукополисахаридозом I, II и VI типов, лиц после трансплантации органов и (или) тканей, а также о признании утратившими силу некоторых актов Правительства Российской Федерации».

Согласно вышеуказанному постановлению право больного на обеспечение лекарственным препаратом возникает со дня включения о нем сведений в региональный сегмент специального Федерального регистра. Дата включения фиксируется лечащим врачом в медицинской карте амбулаторного больного или истории развития ребенка.

Таким образом, для получения необходимой пациенту терапии нужно обратиться к лечащему врачу и получить установленные документы для включения в региональный сегмент Федерального регистра.

Справочная литература

1. Мукополисахаридоз I типа у детей. Клинические рекомендации. Союз педиатров России, 2016. Доступ: pediatr-russia.ru от 26.02.2019.
2. Neufeld EF & Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Scriver C, Beaudet A, Sly W, et al., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001. McGraw Hill, New York, USA.
3. Clarke LA. Expert Rev Mol Med 2008; 10: e1.
4. Neufeld EF & Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Scriver C, Beaudet A, Sly W, et al., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001. McGraw Hill, New York, USA.
5. Simmons MA, et al. Int J Pediatr Otolarygol 2005; 69: 589–595.
6. Cimaz R, et al. Attenuated type I mucopolysaccharidosis in the differential diagnosis of juvenile idiopathic arthritis: a series of 13 patients with Scheie syndrome. Clin Exp Rheumatol. 2006 Mar-Apr;24(2):196-202.
7. Rolando Cimaz, et al. Joint contractures in the absence of inflammation may indicate mucopolysaccharidosis; Pediatric Rheumatology 2009, 7:18.
8. Maria Veronica Munoz-Rojas, Nicolas Pangaud, Vassili Valayannopoulos. Awareness of MPS I among cardiologists. Molecular Genetics and Genomics. February 2018Volume 123, Issue 2, Page S101.
9. Clarke LA. Mucopolysaccharidosis Type I. GeneReviews. February 2016. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1162/. Accessed April 2018.
10. Stéphane Mitrovic, Hélène Gouze, Laure Gossec, Thierry Schaeverbeke, Bruno Fautrel, Mucopolysaccharidoses seen in adults in rheumatology; Joint Bone Spine 84 (2017) 663-670.