Сколько можно съесть мышиного яду? Очерк о витамине D

Этот рассказ начался с судебного разбирательства, где мне пришлось участвовать в роли эксперта в патентном споре. В чем было дело, я сказать не могу, да это и не важно. Главное для нас, что один из юристов спросил меня, дескать, раз между мышью и человеком такие биохимические отличия, как вы утверждаете, могли бы вы принять яд для грызунов? Полемику в стиле судебных саг из американских сериалов судья ему провести не дала, и вопрос повис в казенной атмосфере зала. Но, как ни странно, ответ у меня был.

Иногда можно кушать чернильницы.
Михаил Зощенко

Сейчас в продаже находится яд для грызунов, то есть, родентицид, летальная доза которого в пересчете на массу тела сильно различается у грызунов и людей. Точнее, такой параметр, как полулетальная доза (LD₅₀ — доза, убивающая примерно половину испытуемых), у мыши составляет примерно 44 мг/кг массы тела, у собаки — вдвое больше, а у человека — вообще около 200 мг/кг веса [1] . Это вещество — не что иное, как холекальциферол .

Знаменитый витамин D₃, который дают детям, «чтоб не было рахита» — верный спутник детства, препарат, который у всех на устах. Рыбий жир, содержащий этот витамин, давали советским детям в садах и школах до конца 1960-х годов, о чем с ужасом рассказывала моя мама (рис. 1). Сегодня этот малоприятный на запах и вкус продукт заменен лекарствами в разных формах, которые широко используются, в особенности, в близких к полюсам странах с дефицитом солнечного света.

Биохимия витамина D хорошо известна и входит во все профильные учебники (рис. 2). Если рассказывать кратко, то образующийся в каскаде синтеза холестерина 7-дегидрохолестерол под воздействием ультрафиолетового излучения (например, в коже у человека) преобразуется в провитамин D₃, из которого спонтанно, без участия ферментов, получается тот самый холекальциферол. Для проявления клеточной активности этому метаболиту предстоит еще два преобразования — монооксигеназные, то есть встраивающие в углеводородный остов один атом кислорода, реакции. Их производят в печени и почках изоформы цитохромов P450 — представители огромного надсемейства содержащих гем ферментов, среди прочего, метаболизирующие большинство лекарств и прочих чужеродных органических соединений, попадающих в организм.

Активный витамин D — кальцитриол — без труда проникает через мембраны клеток в ядро, где взаимодействует со своим рецептором. Образовавшийся комплекс способен выступать в роли транскрипционного фактора, обеспечивающего при связывании со своим «мотивом» в ДНК экспрессию ряда генов. Молекулярная биология витамина D хорошо описана в учебниках, и здесь мы не будем на ней останавливаться.

Лучше вернемся к ключевому этапу синтеза холекальциферола — воздействию на молекулу предшественника ультрафиолетового излучения. Именно недостаток солнечного света (например, при жизни в высоких широтах) рассматривают как основную причину детского авитаминоза — рахита, наиболее характерное проявление которого — нарушение образования костной ткани.

Участие ультрафиолета в метаболическом каскаде — уникальный этап, который оказался эволюционно древним. Например, он известен у большинства групп позвоночных. Вы скажете: «Но кошечки и собачки покрыты густой шерстью, а птички перьями. Как же у них происходит зависимая от солнечного света реакция?» Оказывается, 7-дегидрохолестерол у них выделяется различными кожными железами и облучается светом, находясь на шерсти или перьях. Затем они слизывают готовый провитамин, когда приводят себя в порядок. Но существуют млекопитающие, в силу своего образа жизни очень редко облучающиеся солнечным светом: днем они прячутся в укрытиях, из которых выходят только ночью. Более того, некоторые животные, например, голый землекоп, большую часть жизни проводят в полной темноте.

Как же землекоп решает проблему витамина D? Почти никак. В ходе эволюции он, несмотря на наличие рецепторов к нему, научился обходиться малыми концентрациями активного витамина. Иными словами, известные аномальным долгожительством землекопы [2] дефицитны по витамину D. Обратите внимание, что ключевые биохимические каскады могут функционировать по-разному у достаточно эволюционно близких животных, какими являемся мы и землекопы [3] . Это заставляет задуматься, можно ли проецировать механизмы долгожительства этого грызуна на молекулярную организацию человеческого организма.

Отметим по справедливости, что даже у землекопа каскад кальциферолов работает. В отсутствие ультрафиолета часть готового витамина животные получают из пищи. Домовые мыши, например, в диком виде тоже незначительно контактируют с солнечным светом. Тем не менее при дефиците витамина D, в том числе создаваемого искусственно путем мутации генов его метаболизма, у мышат развиваются симптомы, сходные с человеческим авитаминозом. Отличие заключается в том, что взрослые и старые мыши, в отличие от людей, похоже, прекрасно переносят дефицит витамина D [4] .

А теперь вернемся к пламенной речи патентного юриста, с которой я начал свой рассказ. Итак, несмотря на то, что мышка использует каскад кальциферолов и ядерные рецепторы к их активной форме примерно так же, как мы с вами, концентрация этих витаминов в ее органах и тканях несколько меньше, чем у человека. Также, как говорилось вначале, у нее сильно отличается и токсичная доза холекальциферола в пересчете на площадь поверхности тела.

А вообще, почему витамин должен быть токсичным? Дело в том, что у жирорастворимых витаминов вообще довольно низкий порог гипервитаминоза, как и у любых проникающих через клеточные мембраны соединений. Последние, попав в клетку, обычно очень медленно выводятся в силу принципов работы выделительной системы, имеющей дело с гидрофильными веществами.

Изобретательный ум предложил воспользоваться различиями в активных и минимальных токсических концентрациях витамина D для разработки безопасного родентицида. Действительно, случайно приняв смертельную для грызунов дозу холекальциферола, ребенок или собака не умрут и, вероятно, даже не почувствуют недомогания.

Если, предположим, я съем 1 г мышиного яда с холекальциферолом, там будет 75 мг этого вещества. При одноразовом приеме такого количества витамина возможны небольшие, скоро исчезающие признаки интоксикации. При расчетной массе тела мыши в 19 г и летальной дозе для 50% животных (LD₅₀) около 44 мг/кг по грубой оценке этой дозы хватит, чтобы убить примерно 40 мышей.

Еще несколько скучных цифр: с 50-процентной вероятностью человека массой 75 кг убьет 1500 мг холекальциферола. Этого хватит, чтобы с такой же вероятностью погубить двух небольших собак массой по 8,5 кг и целых 1810 мышей массой по 19 г (рис. 3) [1] ! Вот почему в разумных количествах можно кушать мышиный яд ! И вот почему исследование, проведенное на мышах, хорошо бы повторить в клинике !

Но только тот, который в качестве активного вещества содержит один холекальциферол. На рынке много других ядов, более опасных для человека и домашних питомцев.

Я уверен, что читатель это отлично осознает, но это не понимал, точнее, делал вид, что не понимал, тот пресловутый юрист.

Завершу лирическим отступлением. « В далекой знойной Аргентине » местному населению была давно известна болезнь скота, которая, в том числе, сопровождалась избыточным окостенением суставов, что нарушало подвижность животных. В середине 20 века биохимики раскрыли механизм этого явления. Оказалось, болезнь возникала за счет передозировки аналогами кальцитриолов, которые естественным образом содержались в растении паслене восколистном (Solanum malacoxylon или Solanum glaucophyllum ). Это растение — родственник картофеля и томата — встречается в предгорьях Анд в Аргентине и других странах региона. Хроническое потребление травы паслена приводит к передозировке аналога витамина D у копытных [5] .

К удивлению исследователей , аналоги кальцитриола обнаружились и в других растениях, в частности, в злаке трищетиннике желтоватом (Trisetum flavescens) и даже в обычнейшем луговом растении Средней России — еже сборной (Daclylis glomerata) [6] .

Возможно, те, кто хорошо знакомы с биохимией растений, не удивились: эти парни способны на сложный синтез самого изощренного аналога или ингибитора известных у животных молекулярных каскадов. Именно средства растительного происхождения заложили основу вначале эмпирической, а затем и доказательной фармакологии.

Что делают кальцитриолы в растениях, пока не понятно. Интересно, что последние, по имеющимся данным, освоили синтез аналогов витамина D без участия ультрафиолета, что, как я указывал вначале, недоступно животным [7] .

Так что хорошо запомните ежу сборную (рис. 4). Если человечество все же доведет мир до первобытного состояния отключения электричества и гибели цивилизации в современном виде, мы, вероятно, можем давать младенцам вместо препарата холекальциферола экстракт этого обыкновенного растения, чтобы предотвратить рахит .

Не нужно прибегать к этому средству сегодня, поскольку на полках аптек находятся прошедшие клинические испытания препараты витамина D. Способы получения из частей ежи сборной таких препаратов пока не разработаны.

Литература

1. McDowell L.R. Vitamins in animal and human nutrition . Iowa State University Press, 2000. — 793 p.;
2. Преодолевшие старение. Часть II. Дети подземелья ;
3. Nicole M. Foley, Mark S. Springer, Emma C. Teeling. (2016). Mammal madness: is the mammal tree of life not yet resolved? . Phil. Trans. R. Soc. B. 371, 20150140;
4. Sanjay M. Mallya, Kristin R. Corrado, Elizabeth A. Saria, Feng-ning Frank Yuan, Huy Q. Tran, et. al.. (2016). Modeling vitamin D insufficiency and moderate deficiency in adult mice via dietary cholecalciferol restriction . Endocrine Research. 41, 290-299;
5. Boland R.L. (1988). Solanum malacoxylon: a toxic plant which affects animal calcium metabolism . Biomed. Environ. Sci. 1, 414–423;
6. Raoul Y., Le Buolch N., Gounelle J.C., Marnay-Gulat C., Ourisson G. (1970). Substances antirachitiques des végétaux. Présence du cholécalciférol. Bull. Soc. Chim. Biol. 52, 641–657;
7. Lucinda Black, Robyn Lucas, Jill Sherriff, Lars Björn, Janet Bornman. (2017). In Pursuit of Vitamin D in Plants . Nutrients. 9, 136.

Материал предоставлен biomolecula.ru