Глицин: часть 2. Нейромедиатор и мем

Сегодня мы продолжим разговор о глицине . В этот раз он предстанет как незаметный труженик нервной системы. Глицин — это самая простая аминокислота. Берем два атома углерода, соединяем с одним атомом азота, потом осторожно добавляем два атома кислорода и в конце добавляем протонов, чтобы занять свободные электронные связи (не надо забывать, дорогие молекулярные кулинары, что между одним атомом углерода и кислорода есть двойная связь). Это соединение, несмотря на свою простоту, много значит для нашего организма.

Такой же тормоз, как и ГАМК

Глицин — не только аминокислота, но и нейромедиатор , который выделяется в головном и спинном мозге. Нейромедиатор — это вещество, которое передает сигнал от нейрона к нейрону: один нейрон его «выплевывает», а другой — «ловит» на специальный белок, рецептор. В спинном и головном мозге глицин — тормозной медиатор. На уровне спинного мозга он за счет тормозной функции обеспечивает нормальную двигательную активность и вовлечен в процесс ноцицепции — восприятия боли.

Но нас интересуют не только сами нейромедиаторы, но и точки их приложения — специфические рецепторы. От расположения рецепторов к нейромедиатору в нервной системе, от того, запускают они потенциал действия или препятствуют его возникновению, зависит функция нейромедиатора в головном мозге. Глициновый рецептор — это белковый канал в мембране нейрона, который при активации начинает пропускать ионы хлора внутрь клетки (рис. 1), в результате чего клетка «затормаживается», становится менее восприимчива к возбуждающим сигналам [1] . Рецепторы к глицину могут быть собраны из четырех типов α-субъединиц и одного типа β-субъединиц.

Рецепторы, которые получаются при комбинации четырех α1-субъединиц и β-субъединицы (α1-рецепторы), вызывают в нервных клетках быстрое подавление электрической активности. Это основные тормозные глициновые рецепторы в мозге взрослого человека.

Бóльший интерес вызывает то, как работают глициновые рецепторы в развивающемся мозге млекопитающих, в том числе человека. В мозге эмбриона глицин, как и ГАМК , является не тормозным, а возбуждающим нейромедиатором. Когда глицин связывается с описанным выше α1-рецептором, а также α2-рецептором, состоящим из четырех α2-субъединиц и одной β-субъединицы, из нейронов в межклеточное пространство начинает поступать поток ионов хлора. Все дело в том, что во внутриклеточном пространстве нейронов в эмбриональном периоде концентрация отрицательно заряженных ионов хлора выше, чем снаружи мембраны [2] . Итогом движения ионов внутрь клетки становится деполяризация мембраны, и на ней возникает потенциал действия. В «зрелом» же мозге концентрация ионов хлора снаружи клетки выше, чем внутри нее. Открытие хлоридных каналов приводит к тому, что ионы хлора устремляются внутрь нейрона, что вызывает снижение электрической активности, подавление потенциала действия, то есть торможение.

Работа глициновых рецепторов связана с процессами миграции нервных клеток в мозге зародыша. Обнаружено, что количество глициновых рецепторов по сравнению с другими нейронами в три раза больше на клетках Кахаля—Ретциуса , отвечающих за миграцию нейронов. В зрелом возрасте выделение глицина этими клетками приводит к торможению активности близлежащих нервных клеток. Экономная природа использует один и тот же инструмент для двух процессов, протекающих в разные периоды жизни организма.

«Переключение» с возбудительной функции на тормозную протекает постепенно, «от хвоста к голове»: в первую очередь «переключение» происходит в спинном мозге, а потом движется вверх по центральной нервной системе (табл. 1) [2] , [3] . Последним отделом мозга, в котором глицин «переключается» с активирующего режима на тормозной, становится кора больших полушарий. После рождения глицин активно вырабатывается в коре, гиппокампе и таламусе. Соотношение между типами рецепторов к глицину мало меняется. Число α1-рецепторов начинает незначительно снижаться, а количество α2-рецепторов остается практически на прежнем уровне. Последние обеспечивают более медленные электрические и метаболические изменения в нервных клетках. В зрелом мозге рецепторы к глицину обнаруживаются в спинном мозге, гиппокампе, мозжечке и таламусе, где оказывают преимущественно тормозное влияние на нейроны.

Глицин очень похож на ГАМК по своей нейромедиаторной «судьбе» [4] . Оба в эмбриональном периоде являются возбуждающими нейромедиаторами. Они «тренируют» развивающийся мозг, дают ему нагрузки в безопасном режиме. Затем, после рождения, происходит их постепенное «переключение» с активирующей на тормозящую деятельность. При этом в одних частях нервной системы «переключение» по глицину происходит раньше, чем в других. Конечно, эти данные получены в исследованиях на крысах, но надо полагать, что и к людям они применимы.

Много значит хорошо

Глицин настолько добрый нейромедиатор, что готов связываться не только со своими рецепторами, но и, например, с рецепторами к глутамату (NMDA-рецепторы). На глутаматных рецепторах есть сайт связывания глицина (glycine modulatory site, GMS). Его активация необходима для нормального функционирования глутаматного рецептора: без небольшого количества глицина глутамат не сможет вызвать деполяризацию клеточной мембраны.

Недостаточное число глутаматных рецепторов или их неспособность полноценно выполнять свою функцию (гипофункция) — одно из объяснений патогенеза шизофрении [5] . У этого есть прямые и косвенные подтверждения. Известно, что кетамин, анестетик, блокирующий NMDA-рецепторы, может вызвать симптомы, сходные с шизофреническими [6] . При некоторых аутоиммунных поражениях нервной системы образуются антитела к NMDA-рецепторам. В таких случаях возникает схожая с шизофренией клиническая картина [7] .

При шизофрении наблюдаются изменения синтеза глутаматных рецепторов: происходит снижение их числа, что приводит к нарушению глутаматной трансмиссии [8] . У пациентов с шизофренией также уменьшено количество D-серина — прямого природного агониста GMS [8] . Методами генной инженерии ученые вывели мышей, у которых не работает серин-рацемаза — фермент, превращающий L-серин в D-серин, другой оптический изомер [9] . У таких мышей недостаточно активируются глутаматные рецепторы, а мозг по структурным и молекулярным изменениям становится похож на мозг пациента, страдающего шизофренией. Когнитивные способности подобных мышей тоже пострадали, в большей степени у самцов [10] .

Другим заболеванием центральной нервной системы, к которому причастен глицин, является эпилепсия. Известно, что нарушения в структуре рецепторов к глицину связаны с повышением риска возникновения височной эпилепсии [11] . Кроме этого, в патогенезе эпилепсии задействован натрий-зависимый транспортер глицина — фермент, который удаляет глицин из синаптического и межклеточного пространства. Транспортеры 1 и 2 типов активно включаются в метаболизм глицина на уровне мозжечка и спинного мозга, но транспортер первого типа также работает в переднем мозге, в больших полушариях [12] . Там он усиленно производится в глиальных клетках возле глутаматных синапсов [13] .

При височной эпилепсии важную роль играет электрическая активность гиппокампа. Высвободившись в межнейронное пространство в концентрации 10 наномоль, глицин связывается с глутаматными рецепторами в области гиппокампа и активирует их, о чем уже рассказывалось выше [14] . При высвобождении в бóльшем количестве (100 наномоль) в области глицинового синапса в нервной клетке происходит торможение [15] . Избыточный синтез глицинового транспортера 1 типа, который наблюдается у пациентов с височной эпилепсией, может привести к снижению концентрации глицина в гиппокампе (рис. 2) [15] . Это способно вызвать избыточную активацию глутаматной системы мозга, возникновение повышенного возбуждения в нервной системе и развитие эпилептических припадков.

Лекарство из мемов

Глицин большинству из нас известен не как нейромедиатор, а как маленькие сладкие таблеточки, которые пьются «от нервов» и «для памяти». В этой форме глицин стал героем мемов сообществ «ВКонтакте» (рис. 3). Пользователи издевательски представляют его в виде панацеи от психических расстройств и жизненных проблем, и сарказм тут очевиден. Думается, что его причина кроется в том, что люди, у которых есть значимые проблемы с душевным здоровьем, пытаются получить помощь от специалистов и не встречают должного понимания. От человека в белом халате они слышат советы вроде «Не нервничай», «Выпей валерьянки или глицина».

Возможно, люди заблуждаются, и глицин на самом деле работает? Для того чтобы разобраться в этом, надо обратиться к существующей медицинской практике. В России глицин рекомендуют использовать при комплексной терапии инсульта в дозе 0,7–1 г/сутки. При этом авторы рекомендаций не ссылаются на конкретные исследования, что, скорее, указывает, на повторение сложившейся практики, чем на научно обоснованный совет.

Можно обратиться к опыту зарубежной доказательной медицины — направлению клинических исследований, устанавливающих, насколько применяемые методы лечения эффективны и безопасны. Ведущей организацией в этой области является некоммерческая организация « Кокрейн ». Ссылки на исследования этой организации являются хорошим аргументом в дискуссиях об эффективности медицинских вмешательств из-за ее независимости. Если на сайте «Кокрейн» в поиске ввести glycine («глицин»), то мы получим малообнадеживающий результат . На момент написания статьи (начало марта 2018 года) обнаружено 5 исследований эффективности глицина этим обществом. Только одно из них хоть как-то связано с работой нервной системы. Эта работа обсуждает возможности применения глутаматергических препаратов в лечении шизофрении.

Как уже говорилось выше, глицин связан с работой глутаматных рецепторов, а их нарушенная работа может приводить к возникновению симптомов шизофрении. В течение более 20 лет ученые пытаются использовать глицин в качестве лекарства при шизофрении [16] . В ходе этих исследований установили, что эффект в виде уменьшения выраженности симптомов шизофрении наступает, если глицин принимать в дозе 0,8 г/кг в день [17] . Если ваш вес равен 70 килограммам, то для достижения эффекта необходимо употреблять 56 граммов глицина в сутки. Обратимся к инструкции препарата от одного из производителей. Там написано, что его можно пить при самых разных состояниях, но максимальная доза (1 г в сутки) применяется при ишемическом инсульте. 1 грамм против 56 граммов — значительная разница, не правда ли?

Несмотря на большую важность глицина для развивающейся во внутриутробном периоде нервной системы, его ценность как лекарства крайне сомнительна и вряд ли эффективность обусловлена чем-то, кроме эффекта плацебо.

На этом наше знакомство с еще одним нейромедиатором закончено. «Биомолекула» и глицин благодарят вас за прочтение этого текста. :)

Литература

1. Joseph W. Lynch. (2004). Molecular Structure and Function of the Glycine Receptor Chloride Channel . Physiological Reviews. 84, 1051-1095;
2. Y. Ben-Ari, J.-L. Gaiarsa, R. Tyzio, R. Khazipov. (2007). GABA: A Pioneer Transmitter That Excites Immature Neurons and Generates Primitive Oscillations . Physiological Reviews. 87, 1215-1284;
3. Ariel Avila, Laurent Nguyen, Jean-Michel Rigo. (2013). Glycine receptors and brain development . Front. Cell. Neurosci.. 7;
4. Спокоен как GABA;
5. Болезнь потерянных связей;
6. John H. Krystal. (1994). Subanesthetic Effects of the Noncompetitive NMDA Antagonist, Ketamine, in Humans . Arch Gen Psychiatry. 51, 199;
7. Josep Dalmau, Erdem Tüzün, Hai-yan Wu, Jaime Masjuan, Jeffrey E. Rossi, et. al.. (2007). Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma . Ann Neurol.. 61, 25-36;
8. C S Weickert, S J Fung, V S Catts, P R Schofield, K M Allen, et. al.. (2013). Molecular evidence of N-methyl-D-aspartate receptor hypofunction in schizophrenia . Mol Psychiatry. 18, 1185-1192;
9. D. T. Balu, Y. Li, M. D. Puhl, M. A. Benneyworth, A. C. Basu, et. al.. (2013). Multiple risk pathways for schizophrenia converge in serine racemase knockout mice, a mouse model of NMDA receptor hypofunction . Proceedings of the National Academy of Sciences. 110, E2400-E2409;
10. A C Basu, G E Tsai, C-L Ma, J T Ehmsen, A K Mustafa, et. al.. (2009). Targeted disruption of serine racemase affects glutamatergic neurotransmission and behavior . Mol Psychiatry. 14, 719-727;
11. Sabrina A. Eichler, Benjamin Förstera, Birthe Smolinsky, René Jüttner, Thomas-Nicolas Lehmann, et. al.. (2009). Splice-specific roles of glycine receptor α3 in the hippocampus . European Journal of Neuroscience. 30, 1077-1091;
12. Francisco Zafra, Jesús Gomeza, Luis Olivares, Carmen Aragón, Cecilio Giménez. (1995). Regional Distribution and Developmental Variation of the Glycine Transporters GLYT1 and GLYT2 in the Rat CNS . European Journal of Neuroscience. 7, 1342-1352;
13. B. Cubelos. (2005). Localization of the GLYT1 Glycine Transporter at Glutamatergic Synapses in the Rat Brain . Cerebral Cortex. 15, 448-459;
14. Rongqing Chen, Akihito Okabe, Haiyan Sun, Salim Sharopov, Ileana L. Hanganu-Opatz, et. al.. (2014). Activation of glycine receptors modulates spontaneous epileptiform activity in the immature rat hippocampus . The Journal of Physiology. 592, 2153-2168;
15. Hai-Ying Shen, Erwin A. van Vliet, Kerry-Ann Bright, Marissa Hanthorn, Nikki K. Lytle, et. al.. (2015). Glycine transporter 1 is a target for the treatment of epilepsy . Neuropharmacology. 99, 554-565;
16. Marc J. Kaufman, Andrew P. Prescot, Dost Ongur, A. Eden Evins, Tanya L. Barros, et. al.. (2009). Oral glycine administration increases brain glycine/creatine ratios in men: A proton magnetic resonance spectroscopy study . Psychiatry Research: Neuroimaging. 173, 143-149;
17. Uriel Heresco-Levy, Daniel C. Javitt, Marina Ermilov, Clara Mordel, Gail Silipo, Michael Lichtenstein. (1999). Efficacy of High-Dose Glycine in the Treatment of Enduring Negative Symptoms of Schizophrenia . Arch Gen Psychiatry. 56, 29.

Материал предоставлен biomolecula.ru