Ух.. Нам бы пока межпланетными заняться, мы все никак не дойдем, а вы про межзвездные. Такой перелет займет сотни, если не тысячи лет (если, конечно, человечество не откроет секреты сверхсветового перемещения или варпа. Причем большая часть этого полета пройдет фактически без связи с Землей (время прохождения сигнала будет слишком большим). Теперь пройдемся по проблемам, хотя бы по основным.
Космическая радиация. Заряженные частицы и лучи всех видов, летящие со всех сторон (от звезд прежде всего, но и от других объектов тоже). Сила облучения будет такова, что космонавты вряд ли выживут дольше нескольких месяцев и просто погибнут от стремительно развивающихся онкологических заболеваний. На Земле (и даже на Луне) нас от нее защищает планетарное магнитное поле, но его защита совсем не бесконечна.
Еда. С водой никаких особенных проблем нет - она циркулирует по замкнутому циклу с фактически нулевыми потерями - все, что потребляют космонавты и растения, они затем выделяют (через пот и мочу и испарение), которые собираются и дистилируются (так работают системы водного цикла на МКС уже сейчас). А вот еду так просто получить не получится. И везти с собой еду для столь долгого перелета немыслимо. Значит, ее придется выращивать на борту в масштабах, достаточных для эффективного пропитания всей команды. Причем в идеале, как растительную пищу, так и животную. И если растения в условиях микрогравитации могут расти более-менее нормально (это проверено на МКС), то вот как выращивать животных - большой вопрос, а без животных протеинов человеку трудно.
Человеческий организм. Условия невесомости и микрогравитации (которую можно имитировать, например, вращая корабль вокруг собственной оси во время полета) довольно негативно влияют на человеческую физиологию - развивается дистрофия мышц, в особенности нижней части тела), нарушается работа сосудов, пищеварительной системы и опорно-двигательного аппарата. Длительное пребывание даже на околоземной орбите требует довольно заметного реабилитационного периода. Людям, которые будут находится в таких условиях годами десятилетиями, необходимо будет как-то оставаться в форме и постоянно следить за своим физическим состоянием.
Смена поколений. За сотни лет путешествия на борту корабля должно родится не одно поколение новых людей. Влияние невесомости на развитие эмбриона и детей не изучено в принципе (есть некоторые догадки, основанные на симуляции и общих знаниях, но ни одного реального исследования по объективным причинам), так что тут может быть сколько угодно проблем. Так же не стоит забывать о проблемах репродуктивного вырождения при близкородственном скрещивании: т.е. на борту изначально нужно иметь, простите, достаточное генетическое и фенотипическое разнообразие, чтобы его можно было поддерживать на протяжении нескольких поколений. Так же, придется, видимо, как-то заранее распланировать как минимум первое поколение половых связей.
Оборудование корабля. Помимо того, что надежность всех систем корабля (в особенности двигательных и жизнеобеспечения) должна быть высочайшей, возникает проблема банального износа и ремонта. Никакое, даже самое современное оборудование такой сложности не приспособлено и не рассчитано на сотни лет постоянного активного использования, рано или поздно что-то начнет выходить из строя. И нужно продумать не только возможности сравнительно простого ремонта каждой из систем, но и автоматические процессы реакции на неисправности и перекрестный взаимоконтроль систем и много чего еще.
Топливо. Для любых маневров, кроме прямолинейного (не совсем прямолинейного из-за гравитационного притяжения планет и звезд, но тем не менее) равномерного движения нужно потреблять топливо. Любое ускорение, торможение, поворот или смещение в сторону - это затраты топлива. Даже если корабль питается реактором, а двигатели у него ионные (что позволяет поддерживать постоянное хоть и небольшое ускорение, но не позволяет маневрировать в реальном времени), топливо все равно ограничено. Его нужно или из чего-то производить (из чего?), или иметь такие объемы, чтобы хватило на эти сотни лет полета (что проблематично).
Есть еще много чего, но основное перечислил.
Человечество к тому времени наверняка изобретет искусственную гравитацию, что снимает одну из проблем.
При условии решения проблем воспроизводства ресурсов и энергии, главной проблемой будет Время - упираясь в предел скорости передвижения света, до ближайших звезд лететь много лет.
Т.е. либо человек самолично уже не долетит до конечной, либо мир вокруг него значительно изменится пока он долетит.