Весь центр) лучше всего пешком, так можно по-настоящему узнать город. Например, от Бжевновского клаштера (там красивый парк с прудом и цветущими яблонями) или остановки Погожелец и до Вацлавской площади - так и обычный город увидите, и туристический.
А посмотреть, конечно, стоит весь Пражский град, Малостранскую, Староместскую (со знаменитыми часами) и Вацлавскую площади, Вышеград, зоопарк, Карлов мост; в Праге великое множество красивых церквей и музеев (иногда это одно и то же, как Страховский клаштер/монастырь или кафедральный собор св. Вита в Пражском граде), оригинальное метро.
Хороши рестораны Vytopna и U šemíka, между Пражским градом и Карловым мостом много уютных кафе. Но питаться лучше в более-менее крупных и популярных - так будет выше вероятность получить свежеприготовленное блюдо, а не разогретое в микроволновке и несвежее. Многие любят свичкову с каким-либо из местных сортов пива. Особое удовольствие - трдельник, их готовят почти на каждом углу :)
Касательно достопримечательностей важно проверять информацию - википедия иногда врёт. Ещё обязательно нужна карта, иначе можно заблудиться (я в парке на Виткове около часа искал выход хоть куда-нибудь, и никто из гуляющих там особо не ориентировался).
Важно помнить также, что билеты (prestupní jízdenka) на общественный транспорт нужно покупать заранее, штраф серьёзный - 600 или 800 крон; при входе в транспорт билет нужно прокомпостировать/завалидовать, по отметке контролёр увидит где и когда вы сели (билеты действуют на некоторое время и энное количество пересадок). Купить их можно в отеле или газетном киоске, иногда на остановках стоят автоматы.
Город красивый и уютный, многие понимают по-русски, курс валют выгодный, добрая кухня - хороший вариант для отпуска :)